[发明专利]一种头孢甲肟钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地讲，涉及一种头孢甲肟钠的制备方法。

背景技术

头孢甲肟，英文名为：Cefmenoxime，分子式为：C16H17N9O5S2，化学名称为：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[1-甲基-1H-四唑-5-基]]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，属于第三代头孢菌素，为第三代半合成的头孢菌素类广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。体外试验表明，头孢甲肟对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用，对革兰氏阴性菌具有强抗菌作用是由于其对细胞外膜的通透性良好和对β-内酰胺酶稳定，且对青霉素在大鼠、兔及猴的器官形成期给药试验结果显示，家兔各给药组均出现雌兔死亡或流产，但各种动物均未见致畸作用。大鼠一般生殖毒性试验、围产期生殖毒性试验均未见明显异常。其结合蛋白(PBPs)1A、1B和3的亲和力强，从而对细胞壁粘肽交联形成具有较强的阻碍作用。头孢甲肟在医用时通常制备成盐酸盐，其结构式为：

盐酸头孢甲肟是由日本武田药品工业株式会社开发、生产的半合成广谱抗生素，1996年进入中国市场。其对革兰氏阴性和阳性的需氧菌和厌氧菌均有抗菌作用。革兰氏阴性菌中，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用比头孢替安稍强，且明显强于第一代的头孢唑啉，对流感噬血杆菌、变形杆菌、粘质沙雷菌、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属的抗菌作用也比较强，对拟杆菌属也有很强的抗菌作用。在革兰氏阳性菌中，对化脓性链球菌、肺炎球菌的抗菌作用也较强。对消化球菌属、消化链球菌属也有强大的抗菌作用。对β-内酰胺酶稳定。静注1g，血药峰值99.4ug/ml，肌注0.5g，血药峰值为10.8ug/ml，血清T1/2为1小时左右。在体内几乎不代谢，主要经肾排泄。血清蛋白结合率85％。向胆汁转运良好，在痰液、扁桃体、脑脊髓液、胸水、腹腔渗出液、肾、膀胱壁、子宫、输卵管、卵巢、骨盆腔渗出液、脐带血、羊水等体液及组织分布浓度较高，但向乳汁中转运很少。适用于敏感菌引起的败血症、脑膜炎、呼吸道感染、脓胸、肝及胆感染、腹膜炎、尿道感染、生殖系统感染以及烧伤和手术伤口感染等。自1983年上市以来，临床应用不断扩大，销量逐年上升，并载入日、美等国最新版本药典。

然而，盐酸头孢甲肟为酸性，必须与无菌碳酸钠混合才能使用，成本高，步骤多，操作复杂，增大了染菌和引入可见异物的几率，而且盐酸头孢甲肟与碱性的碳酸钠接触容易降解。

发明内容

为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种头孢甲肟钠的制备方法，通过制备钠盐形式的头孢甲肟，使得活性成分头孢甲肟稳定性提高。

本发明涉及一种头孢甲肟钠的制备方法，通过以下技术方案来实现：

一种头孢甲肟钠的制备方法，包括以下工艺步骤：

以式（I）所示的7-ATCA为原料，与AE活性酯在反应溶剂和碱化剂存在的条件下进行缩合反应，加水萃取，合并水相，加入酯相溶剂，使用稀盐酸调至pH2.5～3.5，使头孢甲肟转移到酯相，酯相分至炭脱罐，加入活性炭脱色，经无菌过滤，进入无菌室结晶罐中，向滤液中加入无菌的溶解于丙酮或乙醇中的异辛酸钠或醋酸钠溶液，养晶、过滤、丙酮或乙醇洗涤、真空干燥，获得无菌头孢甲肟钠。

所述反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮中的任意一种或几种。

所述碱化剂为吡啶、三乙胺、四甲基胍、氢氧化钠中的任意一种或几种。

所述酯相溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任意一种。

所述养晶为15～30℃养晶30～60分钟，降温至5～15℃养晶1～3小时。

本制备方法获得的头孢甲肟钠是以其钠盐形式给药，无需混粉可直接给药，降低了人工、动力、辅料的成本，减少了染菌几率，成品不与碱接触更稳定。

本发明采用无水成钠盐的方法，利用头孢甲肟酸溶于有机溶剂，头孢甲肟钠不溶于有机溶剂，并且由于头孢甲肟成钠盐需要时间，通过控制温度使晶体慢慢长大，从而得到稳定性较好的头孢甲肟钠结晶。避免了由于头孢甲肟钠易溶于水，不溶于丙酮等有机溶剂，使用溶媒结晶法造成头孢甲肟钠过饱和、析出过快、易出现油包水或水包油的现象，导致形成粘块，从而致使无法析出头孢甲肟钠。此外，本发明使用的异辛酸钠或醋酸钠为有机弱碱，为可溶于有机溶剂的成盐剂，克服了常规使用的碳酸钠或碳酸氢钠只溶于水相而不能用于无水成盐的缺陷。

具体实施方式