[发明专利]具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药

说明书

分案声明 

本申请是2006年8月8日提交的申请号为200680055559.8、发明名称为“具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的芳基和杂芳基乙酸类前药”的中国专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及芳基和杂芳基乙酸类的带有正电荷和水溶性前药及其在治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药(NSAIAs)可治疗状态上的应用。具体地说，本发明是为了克服非甾体类抗炎药所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。 

技术背景

1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸(托美汀)，5-(4-氯苯甲酰)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-乙酸(佐美酸)，1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃-[3，4-b]吲哚-1-乙酸(依托度酸)，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸(氨芬酸)，2-氨基-3-(4-溴-苯甲酰)苯乙酸(溴芬酸)，3-氯-4-(2-丙烯氧基)苯乙酸(阿氯芬酸)，2-(2，4-二氯苯氧基)-苯乙酸(芬氯酸)，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸羧甲基酯(阿西美辛)，4-(4-氯苯基)-2-苯基-5-噻唑乙酸(芬替酸)，1-(对-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸(茚甲新)，(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰)苯基亚甲基]-1H-茚-3-乙酸(舒林酸)，3-(4-氯苯基)-1-苯基-1H-吡唑-4-乙酸(氯那唑酸)，[(1-苄基-1H-吲达唑-3-基)氧]乙酸(苄达酸)，6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)，对-异丁基苯基乙酸(异丁芬酸)及其相关化合物，是属于芳基和杂芳基乙酸类的非甾体类抗炎药。它们可以用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎的迹象和症状，治疗痛经。它们还可用于治疗急性痛风性关节炎、强直性脊柱炎。它们还可用于治疗痴呆症。(McGeer；Patrick L.et al.，美国专利号5,192,753) 

然而，托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA(6-甲氧基-2-萘-2-乙酸)、异丁芬酸及其相关化合物的使用也带来很多副作用，最主要的有肠胃不适，例如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，美国专利号7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是，为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman等人(Van Engelen等，美国专利号6,416,772；Macrides等，美国专利号6,346,278；Kirby等，美国专利号6,444,234，Rosentsch等，美国专利号5,654,337；Park等， 美国专利号6,190,690；Pearson等，美国专利号6,528,040，以及Botknech等，美国专利号5,885,597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。然而，由于这些药物的皮肤穿透速率很慢，通过制剂的方式很难使其血浆浓度达到有效的治疗水平。Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，其具有一个亲脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。 

发明内容

技术问题 

托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、苄达酸、6-甲氧基-2-萘-2-乙酸(6MNA)、异丁芬酸及其相关化合物在医学上已经使用多年。其可用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎的迹象和症状，以及治疗痛经。 

然而，服用托美汀、佐美酸、依托度酸、氨芬酸、溴芬酸、阿氯芬酸、芬氯酸、阿西美辛、芬替酸、茚甲新、舒林酸、氯那唑酸、苄达酸、6MNA、异丁芬酸及其相关化合物会产生许多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。它们不溶于水溶液或胃液，会长时间停留在胃肠道中，所以可能损伤胃粘膜细胞。 

解决方案