[发明专利]一种利伐沙班及其中间体的合成方法

权利要求书

1.一种利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述利伐沙班中间体的结构式如式（I）所示，由式（04）化合物环合得到：

2.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，由式（04）化合物环合制备式（I）化合物是在有机溶剂、催化剂及缚酸剂存在条件下进行的，反应温度为20-90℃；所述有机溶剂为含有2-20个碳原子的醚、酮、腈、酯和5-16个碳原子的烷烃中的一种或多种的混合物；所述催化剂为碘化盐。

3.根据权利要求2所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，所述催化剂为碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、苄基三乙基碘化胺中的一种或多种；所述缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。

4.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，式（04）化合物由式（02）化合物和式（03）化合物发生酰化反应得到：

5.根据权利要求4所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，由式（02）化合物和式（03）化合物发生酰化反应制备式（04）化合物的步骤为：将式（03）化合物溶于反应溶剂后，滴加至式（02）化合物的水溶液中，在缚酸剂存在下发生酰化反应得到式（04）化合物，反应温度为0-50℃。

6.根据权利要求4所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，式（02）化合物由式（01）化合物发生开环反应制得：

7.根据权利要求6所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于，式（01）化合物在氨水和苯甲醛存在下发生开环反应，直接用盐酸水解席夫碱中间体得到式（02）化合物。

8.一种利伐沙班的合成方法，其特征在于，采用权利要求1-7中任一权利要求所述的利伐沙班中间体的合成方法制备式（I）化合物，式（I）化合物和式（II）化合物在催化剂及反应溶剂存在下环氧开环并碳酸酯化直接制备利伐沙班，利伐沙班结构式如式（III）所示：

9.根据权利要求8所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，由式（I）化合物和式（II）化合物制备利伐沙班所使用的催化剂为三氯化钇，所使用的反应溶剂为芳烃类溶剂和卤代烷烃类溶剂中的一种或多种的混合物，反应温度为10-100℃。

10.根据权利要求9所述的利伐沙班的合成方法，其特征在于，由式（I）化合物和式（II）化合物制备利伐沙班所使用的催化剂为无水三氯化钇，所使用的反应溶剂为无水溶剂。