[发明专利]一种利伐沙班及其中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种利伐沙班及其中间体的合成方法。 

背景技术

利伐沙班，（Rivaroxaban，商品名Xarelto），是拜耳公司开发的口服抗血栓药物，已于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。美国市场由强生公司负责开发，并于2011年在美国上市，在中国2009年6月18日利伐沙班正式上市销售，商品名为拜瑞妥。 

利伐沙班是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。临床上用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成（VTE）。利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。此药物还有预防房颤患者中风的预防和其它临床疾病的潜力。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。 

名称：利伐沙班 

英文名：Rivaroxaban 

化学名：5-氯-N-（（（5S）-2-氧代-3-（4-（3-氧代吗啉-4-基）苯基）-1,3-噁唑啉-5-基）甲基）噻吩-2-甲酰胺 

化学结构： 

在BAYER公司的专利中WO0147919、WO03000256、US2010120718、US2010160301、US2008306070、US7351823主要是通过如下工艺来合成利伐沙班。起始原料来自（S）-环氧氯丙烷，通过便捷的方法合成产物，缺点是在合成噁唑烷酮合成时使用的羰基二咪唑价格较贵： 

而与BAYER公司类似的专利有WO2012051692、WO2012032533、WO2012032533、US8309547、US7816355，这些工艺中都是要合成一个共同的中间体A，最后通过与5-氯噻酚甲酸或5-氯噻酚甲酰氯缩合制备利伐沙班。 

BAYER公司专利US8106192使用（S）-3-氨基-1，2-丙二醇盐酸盐作为起始原料来合成利伐沙班，此工艺的起始原料S-3-氨基-1，2-丙二醇盐酸盐来源困难。工艺过程中的中间体提纯困难，不便于工业化生产： 

专利WO2011080341A使用（R）-缩水甘油丁酸酯作为起始原料合成利伐沙班，反应过程中使用叔丁醇锂，同时各步反应的收率有待提高，不适合工业生产： 

在Apotex公司专利WO2010124385，US7816355，US8101609中描述的工艺使用到强碱NaH、n-BuLi，且收率较低此工艺不适合大规模生产： 

在新报道的专利中大多集中在如何通过新的工艺合成中间体A上。专利CN102250076A报道使用异氰酸酯对环氧进行开环，上叠氮，钯碳催化氢化得到中间体A。专利CN102702186也使用危险试剂叠氮化钠来制备中间体A： 

而专利WO2012153155，CN103012388，CN102408420使用二苄胺通过类似的过程得到二苄基保护的中间体A,经过钯碳加氢脱去二苄基得到中间体A,工艺所使用的试剂 昂贵，且中间体需用到柱层析进行纯化，不适合大规模工业化生产 

而专利WO2012140061使用乌洛托品来合成中间体A。 

在专利WO2013046211，CN102786516用手性环氧氯丙烷做起始原料，其中的关键步骤使用昂贵的试剂叔丁醇锂进行环合去制备中间体A： 

在WO2011098501中报道了使用S-3-氨基-1，2-丙二醇盐酸盐作为起始原料来合成利伐沙班。此工艺的起始原料S-3-氨基-1，2-丙二醇盐酸盐来源困难。为了提高伯醇磺酸酯化的选择性，工艺使用了有毒的二丁基锡氧化合物,磺酸酯在碳酸钾/二氯甲烷反应环合成环氧步骤反应时间长需3天，不利于工业化生产：