[发明专利]基于透明质酸载药纳米粒的聚电解质复合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种基于透明质酸载药纳米粒的聚电解质复合物及制备方法和应用，属于高分子材料在药物制剂中的应用技术。 

背景技术

提高难溶性药物的口服生物利用度以及促进药物经肠粘膜的吸收仍是口服药物制剂的难题之一。疏水药物口服消化道吸收的主要屏障，主要来自于药物的低水溶性和消化道上皮细胞的细胞膜的阻碍。直径<500nm的纳米粒，可以通过模拟乳糜微粒的方式，实现纳米粒完整的消化道上皮细胞吸收。通过纳米粒载体的药物包封技术，将疏水性药物负载在纳米粒疏水内核中，可以增强药物的水溶性，但黏膜粘附性差，导致其口服生物利用度一直很低，如（PLGA）或PEG-聚酯两亲性共聚物用于疏水药物的口服。也有pH敏感性的纳米载体设计，负载药物进行口服，胃酸性环境(pH=1.0～3.0)下保护药物不释放，在肠道弱碱性环境(pH=7.4～8.0)下释放药物，促进药物的肠道吸收。但释放到肠道环境中的药物分子仍存在难以通过肠粘膜进入体循环的问题。壳聚糖，作为一种天然的阳离子多糖，具有较好的肠粘膜黏附性，从而有利于促进药物经肠粘膜的吸收。利用壳聚糖和聚谷氨酸通过静电复合形成的pH敏感纳米粒用于胰岛素等亲水性药物的口服研究已被广泛研究(Y.H.Lin,K.Sonaje,K.M.Lin,J.H.Juang,F.L.Mi,H.W.Yang,H.W.Sung,Journal of Controlled Release,2008,132:141-149)，在pH3.0-6.0下两种聚电解质形成纳米粒，将药物包裹在纳米粒内，pH7.4下纳米粒崩解，从而释放药物，但利用聚电解质复合纳米粒靶向口服递送疏水药物，至今鲜有报道。申请者前期报道了一种含有疏水性药物的聚电解质复合物（201210192591.8），具有pH敏感性释放载药纳米粒及药物的特性，用于疏水药物的口服给药。本发明在此技术基础上，为了进一步促进药物的口服递送效果，尤其是提高抗肿瘤药物在肿瘤部位的聚集，制备并评价了基于透明质酸的载药纳米粒，对其结构进行了优化，并以结构优化的透明质酸负载药物的纳米粒制备口服聚电解质复合物。不仅具备文献（CN201210192591.8）中所述聚电解质复合物的优点，而且还增加了透明质酸(HA)所具有的肿瘤细胞CD44特异性靶向作用，以及利用肿瘤组织及细胞内透明质酸酶对HA的降解性，进而可以促进复合物对抗肿瘤药物的靶向递送和肿瘤细胞内药物释放功能，因此，尤其适用于抗肿瘤药物的口服给药。此外，研究发现，本发明中的复合物有结肠部位聚集的特性，适于结肠靶向给药应用。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于透明质酸(HA)载药纳米粒的聚电解质复合物，该聚电解质复合物适用于多种药物口服制剂的开发，尤其适用于抗肿瘤疏水性药物的口服给药，具有较好的应用前景。 

本发明是通过以下技术方案加以实现的： 

一种基于透明质酸载药纳米粒的聚电解质复合物，于是透明质酸基聚合物包载药物形成负电性的纳米粒，再与聚阳离子静电复合形成的聚电解质复合物；透明质酸基聚合物为疏水改性的透明质酸，是由透明质酸HA上的羧基键接疏水侧链形成的接枝型的透明质酸，其中疏水侧链的质量含量占10-60%；疏水侧链的数均分子量在200-20000；复合物中聚阳离子与透明质酸基聚合物的正负电荷比在1.5-6.0之间；HA的数均分子量为2000-200000；复合物的粒径小于500nm。 

所述HA上疏水侧链选自可降解聚酯、脱氧胆酸、胆固醇或甘草次酸；疏水侧链数均分子量200-600时，HA上疏水侧链接枝率为20-60%，疏水侧链数均分子量600-20000时，HA上疏水侧链接枝率为1-30%。 

所述的疏水侧链为内酯、交酯的均聚物或共聚物可降解聚酯；内酯是进行开环聚合反应的内酯，交酯为丙交酯或乙交酯； 

所述的疏水侧链内酯是己内酯、1,4,8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮、对二氧六环酮的均聚物或它们的共聚物；所述的己疏水侧链内酯是内酯和TOSUO的共聚物，TOSUO单元占疏水侧链的质量百分比为5-30%。 

所述的复合物中的聚阳离子选自壳聚糖及其衍生物、聚赖氨酸、阳离子淀粉衍生物、明胶、阳离子性蛋白质或多肽、阳离子聚酯、阳离子聚磷酸酯、聚乙烯基吡咯盐、N,N-取代的(甲基)丙烯酸酯的均聚物及共聚物。 

所述的聚阳离子选自壳聚糖，壳聚糖的数均分子量为2000-200000。 

本发明的聚电解质复合物，其中所负载的疏水性药物为适于口服的水不溶性药物；优选自抗肿瘤药物、抗菌、抗病毒、消炎类疏水性药物。