[发明专利]一种2-氟-4-硝基苯甲腈的清洁生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-氟-4-硝基苯甲腈的生产方法，尤其涉及一种可作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂和蛋白激酶抑制剂的药物中间体的2-氟-4-硝基苯甲腈的在重氮化溴代反应阶段加以改进的清洁生产方法。 

背景技术

2-氟-4-硝基苯甲腈的英文名称为2-Fluoro-4-nitrobenzonitrile，分子式为C7H3FN2O2，是一种医药中间体，是一种可作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的药物中间体，该抑制剂可用于治疗癌症、动脉粥样硬化、再狭窄、子宫内膜异位或牛皮癣等疾病。 

目前关于合成2-氟-4-硝基苯甲腈的几种方法，详见赵昊昱等在2010年2月17日公开的发明专利《一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法》（专利号为ZL200910034970.2）中的相关内容。 

在上述专利中提到，由3,4-二氟硝基苯为原料，经氨解、重氮化溴代以及氰化反应合成2-氟-4-硝基苯甲腈。合成路线如下所示： 

该合成方法虽然具有主原料价廉、原料毒性相对较低，以及成品2-氟-4-硝基苯甲腈的纯度高（含量≥99.0%，HPLC）等优点，但是在重氮化溴代反应阶段存在一些缺陷。主要集中反映在以下两个方面： 

一是该阶段所生成的废液量较大，每生成1T2-氟-4-硝基溴苯的同时，会伴随产生20～30T的酸性废液，如此数量的废液导致环保压力令人堪忧； 

二是该阶段中需使用冷冻设备将反应温度控制在0～5℃，其生产能耗相对较高。 

发明内容

针对上述缺点，本发明的目的在于提供一种2-氟-4-硝基苯甲腈的清洁生产方法，该方法能有效降低在重氮化溴代反应阶段反应所生成的废液量，而且能将该阶段的反应温度从0～5℃提升至40～80℃从而降低反应的能耗。 

本发明的技术内容为，一种2-氟-4-硝基苯甲腈的清洁生产方法，其步骤如下： 

(1)、向反应釜中投入氢溴酸和铜粉，氢溴酸和铜粉的摩尔比为5.0:1～15.0:1，搅拌升温至95～105℃，再保温2～5h，然后降温至40～80℃，向此溶液中搅拌下分别加入2-氟-4-硝基苯胺、水和二氯乙烷，2-氟-4-硝基苯胺的加入量与氢溴酸的摩尔比为1:2.2～1:10.7，2-氟-4-硝基苯胺与水的摩尔比为1:5.0～1:20.5，2-氟-4-硝基苯胺与二氯乙烷的摩尔比分别为1:2.0～1:7.5，加入完毕后在40～80℃保温0.5～5h，然后再向此混合溶液中缓慢滴加2-氟-4-硝基苯胺摩尔量1.0～5.5倍浓度为10.0～37.0重量%的NaNO2溶液，并且保持反应温度为40～80℃，滴完后保温并搅拌0.5～5h；然后静置后油水分层，水层用2-氟-4-硝基苯胺摩尔量1.0～7.5倍用量的二氯乙烷萃取后与油层合并，经干燥及减压蒸馏去除溶剂二氯乙烷，所得粗品再用2-氟-4-硝基苯胺摩尔量1.0～8.5倍用量的甲苯进行重结晶，得到含量＞99.0%（GC）的棕黄色晶体2-氟-4-硝基溴苯； 

(2)、将步骤(1)中制得的2-氟-4-硝基溴苯和氰化亚铜在NMP(N-甲基吡咯烷酮)为溶剂的条件下发生氰化反应生成成品2-氟-4-硝基苯甲腈。 

在上述一种2-氟-4-硝基苯甲腈的清洁生产方法中，2-氟-4-硝基溴苯和氰化亚铜在NMP为溶剂的条件下发生氰化反应生成2-氟-4-硝基苯甲腈的过程，参考发明专利《一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法》（专利号为ZL200910034970.2）中关于合成2-氟-4-硝基苯甲腈的相关内容，其为：将氰化亚铜溶解到甲苯和NMP混合的溶液中，氰化亚铜、甲苯和NMP的摩尔比为1:1.3～3.0:3.0～4.5，搅拌全溶后升温到155～165℃后用水分器脱去水份和甲苯，然后降温到140～150℃投入步骤(2)中制得的2-氟-4-硝基溴苯，氰化亚铜与2-氟-4-硝基溴苯的摩尔比为1:0.75～0.85；加完后在150～160℃保温反应3～7小时，GC检测至2-氟-4-硝基溴苯无；降至室温，在搅拌下把溶液倒入2-氟-4-硝基苯腈的粗品摩尔量5.0～7.5倍浓度为40～50重量%的醋酸乙酯水溶液中，过滤去除铜盐，滤饼用2-氟-4-硝基苯腈的摩尔量2.3～3.3倍的醋酸乙酯洗涤萃取，合并油层，再用水洗涤油层，最后用无水硫酸镁干燥后负压脱溶，得到棕黄色的2-氟-4-硝基苯腈粗品，再用2-氟-4-硝基苯腈的粗品摩尔量1.5～3.5倍的甲苯进行重结晶，最后得到黄色晶体状产品2-氟-4-硝基苯腈。