[发明专利]盐酸米那普仑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸米那普仑的合成方法技术领域。

背景技术

盐酸米那普仑是由法国Pierre Fabre公司研发推广的一种口服选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂（SNRI），用于治疗重度抑郁症（Major depressive disorder）疗效明显高于地昔帕明和丙米嗪，且无抗胆碱能作用，更加安全可靠，于1997年法国首次上市。2009年美国Forest Laboratories Inc公司开发用于纤维肌痛综合症（Fibromyalgia）活美国FDA批准上市。

盐酸米那普仑化学名为：2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐，具有如下结构：

专利EP0200638最早公开了一种合成盐酸米那普仑的合成路线，该合成方法第一步反应温度高，收率低，导致总收率很低，具体合成路线如下：

专利CN101107228(日本住友化学株式会社)公开了一种合成盐酸米那普仑的改进合成路线，具体合成路线如下：

该合成方法第一步使用了甲醇钠，反应中环合物开环生成一定比例的甲酯，影响收率；第二步通过邻苯二甲酸亚胺钾盐引入氨基，也不是很经济。

发明内容

本发明的目的就是提供一种新的盐酸米那普仑制备方法，该方法操作简单，条件温和，收率高，是一种经济、高效的适合工业化生产的好方法。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种盐酸米那普仑的制备方法，该方法是在惰性溶剂中通过还原剂还原下式化合物Ⅴ后成盐得到：

所述的还原剂为：Pd/C-H₂、还原性锌粉、还原性铁粉、三苯基膦、氢化铝锂等，优选Pd/C-H₂。

进一步的，化合物Ⅴ是将式Ⅳ化合物与二乙胺于惰性溶剂中，在辅助试剂的作用下反应生成

所述的惰性溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷；所述的辅助试剂为DCC、三甲基乙酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、三甲基乙酰氯等，优选DCC。

进一步的，式Ⅳ化合物是通过式Ⅲ化合物与无机碱于惰性溶剂中水解生成

所述的无机碱选自氢氧化钠、强氧化钾、氢氧化锂等，优选氢氧化钠；无机强碱与式Ⅲ化合物摩尔量的比值为0.9～3∶1，优选1.5～2.0∶1；所述的惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇等，优选甲苯或甲醇中的一种或几种的混合物。

进一步的，式Ⅲ化合物是通过式Ⅱ化合物与叠氮钠于惰性溶剂中生成

进一步，上述叠氮钠与式Ⅱ化合物摩尔量的比值为0.9～1.5∶1，优选1.0∶1；反应温度为20～100℃，最优选80℃；所述的惰性溶剂选自二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺等，优选二甲基甲酰胺。

进一步的，式Ⅱ化合物是通过式Ⅰ化合物在甲醇或者乙醇中与二氯亚砜反应生成

该反应，反应温度为-10～80℃，其优选0～70℃。

从起始的现有化合物原料Ⅰ到盐酸米那普仑，其整个反应路线如下所示：

本发明有益效果：

本发明利用现有化合物Ⅰ经过五步反应生成化合物Ⅴ，然后将化合物Ⅴ还原后成盐得到盐酸米那普仑，每步反应操作简单，条件温和，所得中间体和最终产物的收率高、纯度高，提供了一种经济、高效的盐酸米那普仑制备方法，适合工业化生产。

下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，这些实施例并非是对本发明范围和精神的限制。

说明书附图

图1是实施例4得到的式V化合物的HPLC图谱，其中图谱中出峰时间16.111处为式V化合物。

图2是实施例4得到的式V化合物的核磁图谱。

图3是实施例4得到的式V化合物的质谱。

本发明所用实验仪器：岛津-LC-20AD高效液相色谱、Varian INOVA-400核磁仪、Waters Q-Tof micro质谱仪、合成所用仪器均为实验室常用常规仪器。

具体实施方式

实施例1-3：式Ⅱ化合物的合成