[发明专利]盐酸米那普仑中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸米那普仑的合成方法技术领域。

背景技术

盐酸米那普仑是由法国Pierre Fabre公司研发推广的一种口服选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂（SNRI），用于治疗重度抑郁症（Major depressive disorder）疗效明显高于地昔帕明和丙米嗪，且无抗胆碱能作用，更加安全可靠，于1997年法国首次上市。2009年美国Forest Laboratories Inc公司开发用于纤维肌痛综合症（Fibromy algia）活美国FDA批准上市。

盐酸米那普仑化学名为：2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐，具有如下结构：

专利EP0200638最早公开了一种合成盐酸米那普仑的合成路线，该合成方法第一步反应温度高，收率低，导致总收率很低，具体合成路线如下：

专利CN101107228(日本住友化学株式会社)公开了一种合成盐酸米那普仑的改进合成路线，具体合成路线如下：

该合成方法第一步使用了甲醇钠，反应中环合物开环生成一定比例的甲酯，影响收率；第二步通过邻苯二甲酸亚胺钾盐引入氨基，也不是很经济。

发明内容

本发明的目的就是提供几种合成盐酸米那普仑的新中间体，利用该新中间体化合物能经济高效的制备盐酸米那普仑。

本发明的另一个目的是提供上述新中间体化合物的制备方法。

本发明还有一个目的是提供上述新中间体在制备盐酸米那普仑中的应用。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

如下式的化合物Ⅴ：

化合物Ⅴ的制备方法，包括如下步骤：

（1）式Ⅰ化合物在甲醇或者乙醇中与二氯亚砜反应生成式Ⅱ化合物

（2）式Ⅱ化合物与叠氮钠于惰性溶剂中生成式Ⅲ化合物

（3）式Ⅲ化合物与无机碱于惰性溶剂中水解生成式Ⅳ化合物

（4）Ⅳ化合物与二乙胺于惰性溶剂中，在辅助试剂的作用下反应生成式Ⅴ化合物

上述化合物Ⅴ的制备方法，其中

步骤(1)反应温度为-10～80℃，其优选0～70℃；

步骤(2)中，叠氮钠与式Ⅱ化合物摩尔量的比值为0.9～1.5∶1，优选1.0∶1；反应温度为20～100℃，最优选80℃；所述的惰性溶剂选自二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基乙酰胺等，优选二甲基甲酰胺；

步骤(3)中，所述的无机碱选自氢氧化钠、强氧化钾、氢氧化锂等，优选氢氧化钠；

步骤(3)中，无机强碱与式Ⅲ化合物摩尔量的比值为0.9～3∶1，优选1.5～2.0∶1；

步骤(3)中，所述的惰性溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇等，优选甲苯或甲醇中的一种或几种的混合物；

步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等，优选二氯甲烷；所述的辅助试剂为DCC、三甲基乙酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、三甲基乙酰氯等，优选DCC。

如下式的化合物Ⅳ

化合物Ⅳ为化合物Ⅴ的中间体化合物，其制备方法同上述化合物Ⅴ制备方法中的步骤（1）-（3）。化合物Ⅲ为化合物Ⅳ的中间体化合物，其制备方法同上述化合物Ⅴ制备方法中的步骤（1）-（2）。化合物Ⅱ为化合物Ⅲ的中间体化合物，其制备方法同上述化合物Ⅴ制备方法中的步骤（1）。

利用化合物Ⅴ制备盐酸米那普仑的方法，该方法是在惰性溶剂中通过还原剂还原后成盐得到：

所述的还原剂为：Pd/C-H₂、还原性锌粉、还原性铁粉、三苯基膦、氢化铝锂等，优选Pd/C-H₂。

从起始的的现有化合物原料Ⅰ到盐酸米那普仑，其整个反应路线如下所示：

本发明有益效果：

本发明利用现有化合物Ⅰ经过五步反应生成化合物Ⅴ，然后将化合物Ⅴ还原后成盐得到盐酸米那普仑，每步反应操作简单，条件温和，所得中间体和最终产物的收率高、纯度高，提供了一种经济、高效的盐酸米那普仑制备方法，适合工业化生产。

下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，这些实施例并非是对本发明范围和精神的限制。

说明书附图