[发明专利]透明质酸-环糊精-金刚烷聚乙二醇载体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种透明质酸-环糊精-金刚烷聚乙二醇载体及其制备方法和应用，尤其涉及该类化合物在药物传递系统中的应用。

背景技术

肿瘤严重威胁着人类的健康，目前化学疗法是治疗癌症的主要手段。然而，化疗药物除了杀死肿瘤细胞外，对正常细胞也存在着一定程度的损害，极大的限制了化疗药物的临床应用。因而开发新型的抗肿瘤药物纳米给药系统越来越引起人们的重视，如紫杉醇白蛋白纳米粒和阿霉素脂质体已经成功应用于临床。纳米制剂的突出优势在于其纳米尺度的粒径，其可以利用EPR效应（enhanced permeation and retention）被动的将抗肿瘤药物传递到肿瘤组织，发挥疗效，减少化学药物的毒副作用。此外还可以利用肿瘤组织高表达的受体对纳米制剂表面进行修饰，将药物靶向的传递到肿瘤组织，提高纳米制剂的摄取量。常用的肿瘤靶向配体有叶酸，环状RGD，转铁蛋白等。透明质酸（hyaluronic acid,HA）是一种体内广泛存在的糖胺多糖，其和蛋白质、核酸一样，是构成细胞外基质和细胞间质的主要成分，它是由约2000-25000个β-N-乙酰氨基葡糖和D-葡糖醛酸单糖构成的连续重复的线性分子，因此HA被认为是一种生物相容性良好，可降解的靶向分子，在体内其主要和CD44受体结合，而在肿瘤组织如上皮肿瘤组织、卵巢肿瘤组织、直肠肿瘤组织、急性白血病等都含有过量表达的CD44受体，因此HA作为抗肿瘤药物的靶向载体，可借助其与肿瘤细胞表面的CD44受体之间的特异性结合，使更多的药物分子进入肿瘤组织，增加抗肿瘤药物在肿瘤部位的蓄积，从而有效地抑制肿瘤细胞的转移和生长。

环糊精（Cyclodextrins）是由D-吡喃葡萄糖单元以α-1,4糖苷键连接的环状低聚寡糖，根据其所含的葡萄糖单元数目的不同，常见的环糊精分为α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精。环糊精类分子的特点是其具有一定尺寸的疏水性空腔，可以选择性的包合多种客分子，形成包合物。环糊精及其衍生物在药学上的经典应用主要集中在以下几个方面：①增加难溶性药物的溶解度，提高药物的生物利用度；②改善药物的稳定性；③使挥发油类等易挥发药物粉末化，防止药物挥发；④掩盖药物的不良气味，降低药物的刺激性；⑤利用疏水性环糊精，延缓药物的释放，降低药物释放速率；⑥促进药物的经皮和粘膜吸收。随着纳米技术在药物传递领域的应用，环糊精聚合物广泛应用于化学药物和基因传递系统，如CRXL101，将羟基喜树碱（CPT）通过酯键连接到β-环糊精-聚乙二醇嵌段共聚物上，在羟基喜树碱与环糊精分子内和分子间的包合作用力驱动下，其自组装粒径为40-50nm纳米粒，CRXL101不但能提高CPT的溶解度，改善CPT的稳定性，还能通过EPR效应传递到肿瘤组织。其表面的PEG分子不但改善了载体材料生理相容性，还能够避免网状内皮系统（RES）的摄取，增加循环时间，增加CPT的抗肿瘤作用。

基于以上背景技术，本发明以透明质酸-环糊精-金刚烷聚乙二醇为骨架，利用环糊精的包合作用力，包合疏水性为客分子，形成超分子载药系统，用于抗肿瘤药物的传递。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种透明质酸-环糊精-金刚烷聚乙二醇载体，同时提供了该类载体的制备方法。

本发明同时提供了一种安全高效的药物传递系统：该系统以透明质酸-环糊精-金刚烷聚乙二醇为载体，利用环糊精的包合作用力，包合疏水性药物，自组装形成纳米粒形成超分子载药系统。其优点在于，这种纳米给药体系既可以通过EPR效应将药物被动的传递到肿瘤组织，又可以通过透明质酸的肿瘤靶向作用，提高药物的抗肿瘤效果。表面的PEG分子可以有效避免网状内皮系统摄取，延长体内循环时间。

所述的环糊精为α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，或经过对甲基苯磺酰修饰，马来酸酐修饰，羟丙基修饰，甲基，乙基修饰，磺丁基修饰的上述环糊精的衍生物；

透明质酸与环糊精的摩尔比为1：1-20，优选1：3-10，更优选1：3-5，

所述的透明质酸分子量为7,000-200,000道尔顿分子量。优选：7000-100,000,优选9000-12,000。

所述的聚乙二醇的分子量为500-100，000，优选：2000-5000。也可以是上述的聚乙二醇衍生物如聚乙二醇单甲醚，优选聚乙二醇单甲醚。

本发明所提供的载体的制备方法，包括如下步骤：1透明质酸-环糊精的合成。2.金刚烷-聚乙二醇的合成。3.超分子包合物载体的制备。其中1和2是3的基础。