[发明专利]噻吩并硫杂类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及噻吩并硫杂类化合物及其作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂应用，及其制备方法。 

背景技术

根据癌细胞的分化程度和形态特征，肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。研究发现，肺癌患者中存在着大量的表皮生长因子信号转导的失调和表皮生长因子受体酪氨酸激酶的过度表达。 

已知表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）作为受体型酪氨酸激酶家族的一员，是一种跨膜糖蛋白，其由细胞外的表皮生长因子结合区（包含621个氨基酸残基）、疏水跨膜结构域（23个氨基酸残基）、细胞内的激酶区（542个氨基酸残基）和羧基末端四部分所组成。EGFR有4种类型HER-1、HER-2、HER-3和HER-4，当小分子配体与EGFR结合，使EGFR活化，进而EGFR的酪氨酸激酶区激活，识别蛋白的底物酶,就会将信号传入细胞内，同时EGFR活化后还可激活许多下游信号转导通路，刺激细胞生长增殖。由于受体型酪氨酸激酶主要差异为胞外配体结合区，而胞内的酪氨酸激酶结构域具有较高的同源性，本发明旨在合成胞外配体结合区结合良好的小分子配体，从而抑制胞内酪氨酸激酶活性区，抑制酶的催化活性和酪氨酸自磷酸化，进而抑制细胞周期进程、血管生成和肿瘤的转移等。 

现有的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等，均存在着腹泻、皮疹、瘙痒等皮肤反应，及可能的头痛、心脏QT间期延长和生物利用度降低等。 

本发明所述化合物作为全新结构类型的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有结构类型新颖，药效作用明显的特点。可用于治疗或预防与表皮生长因子受体信号转导失调引起的相关疾病如小细胞肺癌，鳞癌，腺癌，大细胞癌，结肠直肠癌、乳腺癌，卵巢癌，肾细胞癌，支气管哮喘，具有良好的应用价值和开发应用前景。 

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种如式I和II所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备预防和治疗EGFR信号转导失调相关的疾病的药物中的应用。 

其中 

n为1、2； 

R₁可以为H或卤素； 

R₂可以为氢或卤素； 

R₃为由1个、2个或3个独立地选自H、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、-CF₃、-OCF₃取代的苯环，二苯甲基，4-氯二苯甲基，苄基； 

R₄、R₅分别独立地选自氢、C₁-C₄烷基、N,N-二乙基、苯基、呋喃甲基、苄基，优选氢、甲基、乙基、叔丁基、异丙基、N,N-二乙基、苯基、呋喃甲基，或R₂、R₃与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶基，N-甲基哌啶基，吗啉基，六亚甲基亚胺基环。 

“药物可接受的盐”指保留了式I、II化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。