[发明专利]一种5-氟胞嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种抗真菌药物或医药中间体5-氟胞嘧啶的制备方法，这种中间体用于制备抗肿瘤药物卡培他滨和抗病毒药物恩曲他滨。

背景技术

5-氟胞嘧啶是一种化学合成的抗真菌类药物，对隐藏球菌属、念珠菌属有较高的抗真菌活性，在国外作为治疗严重全身性白色念珠菌及隐球菌感染的首选药物收入《美国药典》（第十九版），用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌症的治疗。同时，5-氟胞嘧啶也是制备抗肿瘤药物卡培他滨和抗病毒药物恩曲他滨的重要中间体。

现有的技术中，5-氟胞嘧啶的制备方法如下：

以5-氟尿嘧啶（F.Hoffmann-La Roche & Co.5-Fluorocytosines.Br 877,318：CA1962:56:8724a）或5-氟尿嘧啶前体2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶（中国医药工业杂志1982-08-29、中国药科大学学报 1989,20(1),35）为起始原料经氯化、氨化、水解得到5-氟胞嘧啶。前者成本高，收率低（不包括精制56.4%），后者需要加压进行氨化反应并使用大量无水甲醇作为溶媒，不利于工业化生产，此外，最后一步水解易使嘧啶环上的氨基转化为羟基，又变回5-氟尿嘧啶，导致产品质量不稳定。

JP37553/1979报道了胞嘧啶直接用氟气氟代制备5-氟胞嘧啶的方法，所得产品收率和纯度都较低。胞嘧啶在氟气/氟化氢作用下生成氟化氢盐进行氟代反应，再中和氟化氢制备5-氟胞嘧啶（US4473691、EP0063352）的方法较氟气直接氟代的方法在收率和纯度上都有所提高。但是，使用高腐蚀性、剧毒氟气对生产操作及生产设备等要求极高，可能会对环境和操作人员造成较大的伤害，生产安全性差，在工业生产上有一定的难度。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种5-氟胞嘧啶的化学制备方法，以解决现有技术中产品成本高、质量不稳定或者使用高腐蚀性、剧毒氟气对生产操作及生产设备等要求极高，可能会对环境和操作人员造成较大的伤害，生产安全性差，不利于工业生产的缺陷。

所述的一种5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

1）胞嘧啶与卤代试剂在0~80℃下于有机溶剂中反应制得中间体（Ⅰ）；

2）步骤1）得到的中间体（Ⅰ）与氨基保护剂在0~120℃下反应制得中间体（Ⅱ）；

3）步骤2）得到的中间体（Ⅱ）与氟代试剂在70~200℃下于极性非质子溶剂或氟化氢中进行氟代反应制得中间体（Ⅲ），中间体（Ⅲ）直接进行氨基脱保护反应，再经分离、提纯后制得5-氟胞嘧啶，制备路线如下：

上述的中间体（Ⅰ）、中间体（Ⅱ）和中间体（Ⅲ）分别为制备路线中的（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）；

其中X是卤素Cl、Br、I中的一种或几种；

R是氨基保护基。

所述的一种5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤1）中所述的卤代试剂为氯气、液溴、碘、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、三溴化四丁基铵、四溴环酮、溴化铜中的一种或几种混合物；胞嘧啶与卤代试剂的摩尔投料比为1:1~3。

所述的一种5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤1）中所述的有机溶剂为四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、乙腈、乙酸乙酯、乙酸、乙醇中的一种或几种混合物。

所述的一种5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于所述的氨基保护基为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁氧羰基、联苯异丙氧羰基、苄氧羰基、二异丙甲氧羰基、芴甲氧羰基、苄基、三苯甲基中的一种或几种混合物。

所述的一种5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于步骤3）中所述的氟代试剂为无机氟盐、有机氟盐、氟代季铵盐或载体氟盐中的一种或几种混合物，中间体（Ⅱ）与氟代试剂的摩尔投料比为1:1~3。

所述的一种5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于无机氟盐为氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化锂、三氟化锑、五氟化锑、氟化汞、氟化银、氟化铜、氟化钴或氟化铈；有机氟盐为吡啶氟化氢盐；氟代季铵盐为四丁基氟化铵或四甲基氟化铵；载体氟盐为载体氟化钾。