[发明专利]一种多西他赛脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及抗癌药物多西他赛脂质体制剂，还涉及所述制剂的制备方法。

背景技术

恶性肿瘤,已成为严重危害人类健康和生命的顽固性、难治性疾病，被称为世界“第一号杀手”。根据世界卫生组织近些年的统计报告显示，全球癌症发病率将增加50%，即每年将新增1500万癌症患者。不仅如此，癌症的死亡人数也在全球迅猛上升，全球20%的新发癌症病人在中国，24%的癌症死亡病人在中国。由此可见，抗肿瘤药物及新制剂的研究开发具有重要的社会效益和巨大的潜在市场。一般来说，抗癌药物多具有较强的毒副反应，限制了恶性肿瘤的治疗效果，降低抗肿瘤药物毒副反应是开发制剂的一个重要方向。

脂质体是一种由磷脂双分子层构成的、具有类细胞结构的脂质囊泡，可以改变被包封药物的体内分布、提高药物治疗指数、减少给药剂量和降低药物毒性，体内易降解、无毒、无免疫原性，已广泛包载各类药物尤其是抗肿瘤药物。由于脂质体有良好的生物相容性，局部给药后可明显减少制剂材料引起的组织刺激性。并且脂质体材料易得、制备工艺完善、方法简单。脂质体内水相和脂质双分子层极性不同且均可载药，使脂质体可载药范围广，载药量相对较大。

然而，国外脂质体制剂的上市产品迄今仍屈指可数。主要原因是：(1)脂质体混悬液在贮存期间易发生聚集、融合及药物渗漏，尤其水溶性药物的渗漏更显著；同时，天然磷脂易氧化、水解，难以满足药物制剂稳定性的要求；(2)脂质体制剂的制备工艺较复杂，不易扩大生产。对脂质体进行冷冻干燥可在一定程度上缓解贮存稳定性问题，但工艺复杂、成本高。

多西他赛(Docetaxel)又名多西紫杉醇，缩写为DTX，其结构式如下。由于多西他赛以t-丁氧碳基取代了紫杉醇中的苯甲酸基团，因而水溶性略大于紫杉醇。其作用机制是通过刺激导管素的聚合，促进微管双聚体装配成微管并致使微管超稳定而抑制微管网动力学重组，最终使细胞增殖停止在有丝分裂静止期(GZ/M)的阶段。多西他赛新颖的作用机制及其在临床研究中显示出的独特疗效，使得多西他赛及其合并用药方案在临床上被越来越多的应用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、软组织肉瘤、头颈癌、胃癌、卵巢癌以及前列腺癌等多种肿瘤的治疗。

中国专利CN200510029634.0公开了一种多西他赛的液态脂质体的常规制备方法，这种方法制备的液态脂质体容易氧化，稳定性较固态形式保存的脂质体差，而且脂质体浓度低，限制制剂的应用。中国专利CN200710041810.1公开了一种多西他赛长循环脂质体及其制备方法,提高了药物的体内循环时间。但制备的脂质体载药量低，且因大量使用长循环材料而使其成本增高,难以实现工业化生产。本发明应用真空载体冻干技术解决了常规脂质体制备方法难于放大生产，液态脂质体稳定性差等问题，使脂质体的质量得到提高。

鉴于癌症对我国人民健康的巨大危害和多西他赛良好的治疗效果及生产过程中的局限性，本发明克服了现有技术的不足，研制开发载体法制备多西他赛脂质体，不但可以满足生产需求，而且可以取得较好的经济效益和社会效益。

发明内容

制备脂质体的方法很多，常用的有被动包封法和主动包封法；其中被动包封法有：薄膜分散法、逆相蒸发法、溶剂注入法、表面活性剂分散法、冻结熔融法、冷冻干燥法、复乳法。由被动包封法制得的脂质体通常包封率不高，且包封条件不易掌握。主动包封法从根本上改变了难以制备高包封率脂质体的局面。主动包封法最早指pH梯度法，在此基础上又发展了硫酸铵梯度法和醋酸钙梯度法。主动包封法利用两亲性的弱酸、弱碱药物能以电中性的形式跨越脂质双层，而其电离形式却不能跨越的原理，通过形成脂质体膜内、外水相的pH梯度差异，使脂质体外水相中的药物自发地向脂质体内部聚集。硫酸铵梯度法包封阿霉素(Doxil)是在pH梯度法的基础上根据化学平衡移动原理而设计的。

前体法系将脂质体膜材和药物的混合溶液在减压搅拌下逐步分布到一种可溶性固体载体表面，形成粉体状制剂，加水或缓冲液水化即形成脂质体溶液，具有脂质体制剂的特点。

前体法制备脂质体的优势：

(1)在制备过程中，只需除去溶剂，将膜材和药物的混合溶液只需沉积在可溶性固体载体表面，制备工艺简单。

(2)可溶性固体载体在水化过程中，可发挥增溶作用，制备的脂质体粒径更小，分布更均匀。

(3)制备工艺更适合于工业化生产。