[发明专利]一种制备吡喹酮的方法

说明书

技术领域

本发明技术涉及医药和化工技术领域。

背景技术

吡喹酮(化学名：2-环己基甲酰基-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-α]异喹啉-4-酮)，结构式为：

吡喹酮为广谱抗寄生虫病药物，对人体主要血吸虫病都非常有效，自1980年在德国率先上市后，很快就成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的首选药物。目前，它已成为世界上应用最为广泛的抗寄生虫病药物。

长期以来，国内外生产吡喹酮一直采用德国拜耳公司的老工艺。该工艺步骤较长，有7-8步反应，收率较低，仅为15％左右；生产中要用到氰化物、环己甲酰氯等剧毒品和高污染物，毒性大；生产为高压加氢操作，危险性大，易发生事故；而且，三废排放量大，环保治理费用高。

多年来，人们一直在研究吡喹酮合成的新工艺，近年来已取得不少成果。2002年，韩国科技人员研究出一项新工艺，并申请了专利(专利号KR2002076486)。该工艺以β-苯乙胺、氯乙酰氯、氨基乙醛缩二甲醇等为原料，反应减少到4～5步，去除了氰化物，高压氢化反应等。然而该工艺最大的缺点是氨基乙醛缩二甲醇价格高，生产成本比原异喹啉工艺高，导致该工艺无法工业化生产。

发明内容

发明目的：为克服上述缺陷，本发明提供一种工艺成本低、提高产品收率与纯度，易实现工业化的工艺方法。

技术方案：一种制备吡喹酮的方法，采用“一锅法”，“一锅法”是指在有机合成中，多步连续的有机反应，在不经中间体的分离的情况下，直接获得产物的一种合成方法，该方法省去了中间的纯化过程，操作简单，收率高，成本低，环境友好。在本发明中我们采用了该方法，将文献的多步分离纯化省去，使得生产成本大大降低，包括以下步骤：

1)将氯乙醛缩二甲醇与浓度为20～40％氨水溶液进行氨解反应，生成氨基乙醛缩二甲醇；所述的氯乙醛缩二甲醇与氨气的摩尔比为1：15～30；

2)将β-苯乙胺与氯乙酰氯，在有机溶剂的碱性环境下进行缩合反应，生成中间体1；所述的β-苯乙胺与氯乙酰氯的摩尔比为1：0.8～2.5；

3)将步骤2)中生成的所述中间体1与步骤1)中所述的氨基乙醛缩二甲醇在有机溶剂中进行缩合反应生成中间体2；所述的中间体1与所述的氨基乙醛缩二甲醇的摩尔比为1：1.2～4.0；

4)将步骤3)中所得的中间体2在酸性催化剂下环合生成中间体3；所述的中间体2与酸性催化剂的摩尔比为1：1.2～5.0；所述的酸性催化剂包括硫酸、甲烷磺酸中的一种；

5)所述的中间体3与环己基甲酰氯在有机溶剂中反应，采用溶剂析晶生成目标产物吡喹酮；所述的中间体3与环己基甲酰氯的摩尔比为1：1.0～2.0；所述的析晶溶剂为异丙醇或丙酮中的一种。

作为优选，步骤1)中所述的氨水溶液浓度优选为30％～40％。

作为优选，步骤1)中所述的氯乙醛缩二甲醇与氨气的摩尔比优选为：1：20～30。

作为优选，所述的步骤2)、步骤3)，步骤4)和步骤5)中所选用的有机溶剂为二氯甲烷或甲苯中的一种。

作为优选，所述的步骤2)、步骤5)中碱性条件，包括Na₂CO₃、K₂CO₃中的一种。

作为优选，步骤2)所述的β-苯乙胺与氯乙酰氯的摩尔比优选为1：1.1～1.5；步骤3)所述的中间体1与氨基乙醛缩二甲醇的摩尔比优选为1：1.8～3.0。

作为优选，步骤5)中所述的中间体3与环己基甲酰氯的摩尔比优选为1：1.0～1.2。

作为优选，步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)均无需纯化，直接用于下步反应。

有益的效果：

本发明通过改进工艺将氨基乙醛缩二甲醇的合成和吡喹酮的合成相结合，改进氨基乙醛缩二甲醇的合成和后处理工艺，不经精馏纯化到高纯度产品就直接与β-苯乙胺和氯乙酰氯的缩合物反应，使得成本大幅度降低，再通过回收套用将该工艺成本降低到比异喹啉工艺成本低30％以上。

与现有技术相比，本发明工艺路线简单，加料方式安全，原辅料便宜易得，成本低，具有更好可操作性，易于实现工业化生产，能创造较高的经济价值。

下面结合具体实例对本发明技术作进一步说明，但本发明的保护范围不限于下述的实例。

实施例一：