[发明专利]芳基取代的哌嗪羰基衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种取代的芳基取代的哌嗪羰基衍生物及其制备方法，以及该衍生物在制备脑神经保护剂中的用途。

背景技术

脑卒中是当今致死率和致残率最高的疾病之一，其中近80%的脑卒中属于缺血性脑卒中。脑卒中发生后脑细胞的存亡取决于神经元细胞受损害的程度，也就是取决于为细胞提供氧气和营养的大脑血流量减少的程度。缺血性脑卒中发生时，缺血核心部位的脑血流严重减少，在60-90min后脑组织发生不可逆损伤；而核心部位外围的局部缺血性半影，大脑血流量相对减少，但细胞代谢异常增高，在缺血发生后的数小时内，缺血区域内异常电活动和代谢紊乱形成一个链式反应，称之为“缺血瀑布”，瀑布效应的结局是缺血核心不断扩展、半影逐渐消失，这个过程就是脑卒中治疗的时间窗。

国外从二十世纪九十年代开始提出缺血性脑卒中的神经保护治疗，在随后的十年里有了迅猛的发展。神经保护的目标是干预缺血性半影发生的病理生化级联反应，挽救尚具活力的脑组织，防止或延迟细胞死亡。目前神经保护剂种类和作用机制繁多，如电压依赖性钙通道阻滞剂、谷氨酸受体拮抗剂、抗氧化剂、自由基清除剂、一氧化氮合酶抑制剂等药物，已经成为脑卒中治疗的研究热点。

发明内容

解决的技术问题：本发明需要解决的技术问题之一是公开一种具有具有医用价值的芳基取代的哌嗪羰基衍生物。

本发明需要解决的技术问题之二是公开上述芳基取代的哌嗪羰基衍生物作为脑神经保护剂在缺血性脑卒中治疗中的应用，以克服现有技术存在的诱发出血、难以透过血脑屏障、口服生物利用度差、选择性低和神经行为毒性大等缺陷。

技术方案：

芳基取代的哌嗪羰基衍生物，该化合物是具有通式（Ⅰ）结构化合物的游离碱或盐：

所说的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或甲磺酸盐中的一种；

R₁独立地代表“-O-CH₂-”或“-CH=CH-”；

R₂和R₃相同或不同，各自独立地代表H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、取代杂环或取代芳基。

R₁为“-O-CH₂-”，R₂和R₃相同或不同，各自独立地代表H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、取代杂环或取代芳基，化合物具有通式（Ⅱ）结构：

R₁为“-CH=CH-”，R₂为H，R₃代表H、卤素、烃基、卤素取代的烃基、硝基、氨基、腈基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、芳基、取代杂环或取代芳基，化合物具有通式（Ⅲ）结构：

所述R₂、R₃代表的芳基或芳烷氧基中的芳基，为苯、联苯或萘，或者为F、Cl、Br、I、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基、硝基或氨基取代的苯、联苯或萘。

所述R₂、R₃代表的烃基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，或2-10个碳原子的直链或支链的烯基，或3-10个碳原子的直链或支链的环烷基；所述烷氧基、芳烷氧基或杂环烷氧基中的烷基指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基；上述烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基；上述烯基是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基；上述环烷基是环丙基、环丁基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。

所述R₂、R₃代表的取代杂环或杂环烷氧基中的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个或一个以上的杂原子的饱和杂环或芳香杂环。

所述R₂、R₃代表的卤素为F、Cl、Br或I。

所述R₂、R₃中取代芳基，其取代基是卤素、硝基、氨基、羟基、醚基、羧基、酯基和酰胺基。