[发明专利]肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳注射液的处方及制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳注射液的处方及制法，属于医药技术领域。

背景技术

目前，肿瘤已逐步取代心脑血管疾病成为全球头号杀手，2007年全球有760万人死于恶性肿瘤，在世界肿瘤的死亡率已占其总死亡人数的21.6%，在中国恶性肿瘤死亡率率上升尤其迅猛，其占我国总死因的百分率已从70年代的12.6%上升至2007年的16.7%。严重危害人们的健康，尤其是肝癌，肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，是我国位居第二的癌症“杀手”，常见于中年男性。因其恶性度高、病情进展快，病人早期一般没有什么不适，一旦出现症状就诊，往往已属中晚期。故治疗难度大、疗效差，一般发病后生存时间仅为6个月，严重威胁我国人口健康。为了减轻我国众多肝癌患者的痛苦，开发基于去甲斑蝥素酯化衍生物的被动靶向治疗肝肿瘤药物，该药通过亚微乳包裹小分子化合物，对肝癌细胞具有特异性作用，降低其他组织的分布和毒副作用。目前，化学治疗药物，其选择性作用普遍较差，对机体造血系统、肝脏、肾脏、心脏等毒副作用均很强，晚期肿瘤患者甚至很难接受。因此，研制肝癌靶向治疗新药，对疗效确切、毒副作用低的治疗具有十分重要的意义。

发明内容

依据去甲斑蝥素酯化衍生物的理化性质和肝癌特性，本发明选用亚微乳剂为难溶性药物载体，使药物具有肝靶向性，药物主要在肝、脾、肺、骨髓组织浓集，避免药物对其他组织的损伤，对提高药物疗效具有积极的作用。本发明制备工艺合理，经优化的工艺路线简单，实用性和可操作性强，质量安全可控，重现性好，适用于工业化生产。

本发明具体采用的技术方案是：

一种肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳注射液的处方，其特征是，所述处方包括甲斑蝥素酯化衍生物3-5g，大豆油50g，中链甘油三酸酯50g，卵磷脂10-14g，甘油20-24g，油酸1g，泊洛沙姆（poloxamer F68）1g。

优选的，所述处方包括甲斑蝥素酯化衍生物3-5g，大豆油50g，中链甘油三酸酯50g，卵磷脂12g，甘油22g，油酸1g，泊洛沙姆（poloxamer F68）1g。

所述处方中还包括适量的制药注射用水。

其中，所述的去甲斑蝥素酯化衍生物是外型-7-氧杂二环[2,2,1]庚烷-2，3-二羧酸丁酯或外型-7-氧杂二环[2,2,1]庚烷-2，3-二羧酸己酯。

一种肝靶向去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳注射液的制法，其特征是，包括如下步骤：

1）按处方称取各组分备用；将活性成分去甲斑蝥素酯化衍生物溶解在大豆油、中链甘油三酸酯和油酸混合溶液中，得油相溶液；

2）将卵磷脂用适量预热的注射用水完全溶解，再加入甘油、泊洛沙姆（poloxamer F68）混合均匀，得水相溶液；

3）向上述制备的水相溶液内通入超纯氮气，打开搅拌机高速搅拌，边搅拌边向其中滴加上述制备的油相溶液，滴加完毕后再搅3-5分钟，得乳白色较为均匀的初乳；

4）将初乳加入高压均质机内，需经8次以上的高压均质，调节高压均质机一级压力阀范围控制在200bar-1000bar之间，调节二级压力阀控制在50bar-100bar范围内，待8次高压均质完成后，收集经高压均质的乳液；将其静置到室温，补加注射用水至处方总量，混合均匀，即得乳白色均一的去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂；

5）用碱溶液调节其PH值至7.5-9.5；在通超纯氮气的条件下，滤过、分装、密封，最后湿热灭菌，即得可供注射用的去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂成品。

在上述制备过程中，为了节省时间，必要时可采取水浴加热的方式加速去甲斑蝥素酯化衍生物在油中的溶解，水浴温度可在60-80℃之间。

上述的乳化剂卵磷脂在加热或暴露在空气中极容易氧化，为避免或减少乳化剂的氧化，在上述去甲斑蝥素酯化衍生物亚微乳剂的制备过程中，至少应从步骤2）制备水相溶液开始至步骤5）分装前的操作均需在通氮气的条件下进行。

在本发明中，上述初乳的制备可采用高速搅拌法，搅拌速度在5000—15000转／分钟之间，优选的搅拌速度为8000—10000转／分钟之间。在高压均质时，均质一级压力可在100bar—1200bar范围内，优选压力在200bar-1000bar之间；均质二级压力可在50bar—150bar范围内，优选压力在70bar-100bar之间。