[发明专利]溴甲纳曲酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种溴甲纳曲酮的制备方法。

背景技术

溴甲纳曲酮，CAS编号：73232-52-7；商品名为Rdistor；英文化学名：

17-(cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxy-17-methyl-6-oxomorphinanium bromide；英文名：Methylnaltrexone bromide,中文名：溴化-17-（环丙基甲基）-4、5α-环氧-3、14-二羟基-17-甲基-6-氧代吗啡喃；分子式：C₂₁H₂₆O₄NBr；分子量：436.36。化学结构式如下：

溴甲纳曲酮由美国惠氏Wyeth制药和Progenics Pharmaceuticals公司联合研究开发，是一种μ阿片受体拮抗剂。2008年4月加拿大卫生部和美国FDA分别批准溴甲纳曲酮注射剂（methylnaltrexone bromide，Relistor）上市，皮下注射，用于治疗阿片类药物引起的便秘而使用轻泻药又无效的情况。

溴甲纳曲酮制备工艺已经有多篇专利申请，大体工艺路线分为：

（1）US4176186、CN200380102817.X等的路线为：

该路线直接用纳曲酮与溴甲烷反应。

US4176186具体制备过程为盐酸纳曲酮先游离成纳曲酮碱，再在密闭容器中加入溶剂丙酮，少量DMF，与溴甲烷室温反应。减压浓缩，得溴甲纳曲酮。

该工艺纳曲酮碱与溴甲烷在密闭容器中反应，不论温度高低，转化率都比较低，得到的溴甲纳曲酮纯度只有60%左右，原料纳曲酮碱约有30左右不反应。反应过程中，生成的溴甲纳曲酮以沉淀形式粘附在瓶壁、搅拌棒等处，粘附较牢，难以取下，产品放大实验时出料有困难。而且溴甲纳曲酮中包裹有未反应的原纳曲酮碱，产品纯度差。

CN200380102817.X与US4176186工艺路线相同，操作进行了改进，但是CN200380102817.X使用DMF等作反应溶剂，由于DMF量比较大，沸点高，不易从产物中去除，对产物的质量有影响。

这条工艺路线由于纳曲酮3-位活泼羟基的存在，产品纯度提高有困难。

（2）US4176189、WO2006127899（CN101208344:20060022957.X）、CN201010154688.0等的路线为：以盐酸那曲酮为起始原料，大约分成几个步骤。第一步：3-位酚羟基区域选择性保护；第二步：立体选择性N-甲基烷基化生成季铵盐；第三步：脱3-酚羟基保护基；第四步：阴离子交换生成溴离子N-季铵盐。这条路线可以降低纳曲酮3-位活泼羟基的影响。反应式如下：

专利US4176186保护基为乙酰基，用硫酸二甲酯做为甲基化试剂，用阴离子树脂柱进行交换，得到溴甲纳曲酮。这条工艺的缺点是硫酸二甲酯是剧毒品，使用不方便。

专利WO2006127899优选的保护基为异丁酰基，甲基化试剂为碘甲烷。甲基化中碘甲烷的加入是通过其升华过程，慢慢进入到先在液氮中冷冻的反应物中，再进行反应。这条工艺的缺点是加料过程比较复杂。另外该工艺离子交换，用到大量的水，浓缩时容易造成产品的降解，产生杂质。

CN201010154688.0用二甲基叔丁基氯硅烷保护基团，用碳酸二甲酯为甲基化试剂，再用氢溴酸脱保护，减压蒸馏后得溴甲纳曲酮。这条工艺的缺点是碳酸二甲酯用作甲基化试剂时，活性比硫酸二甲酯低，反应不彻底。脱保护后的产品纯度比较差，不析晶，难以得到高纯度的溴甲纳曲酮。

发明内容

本发明的目的是提供一种溴甲纳曲酮的制备方法，科学合理、操作简便，制得的产品纯度高。

本发明所述的溴甲纳曲酮的制备方法，步骤如下：

（1）盐酸纳曲酮（Ⅰ）、二氯甲烷、三乙胺和叔丁基二甲基氯硅烷反应，萃取，回收溶剂，得3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮（Ⅱ）；

（2）在偶极非质子溶剂中，加入3-O-叔丁基二甲基硅醚基纳曲酮（Ⅱ）和溴甲烷，于密闭容器中反应，减压蒸馏，得3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮（Ⅲ）；

（3）在3-O-叔丁基二甲基硅醚基溴甲纳曲酮（Ⅲ）中加入氢溴酸溶液和C1-C3醇，脱保护反应，降温析晶，过滤得溴甲纳曲酮（Ⅳ）粗品；

（4）溴甲纳曲酮（Ⅳ）粗品用混合溶剂精制，得高纯度溴甲纳曲酮（Ⅳ）。