[发明专利]3-甲基-（P-苯基磺酸钠）-2-丙烯基喹喔啉二氮氧化物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹喔啉类衍生物，属于兽药领域。 

背景技术

随着我国畜牧业生产规模化程度的不断提高，对高效、低毒、低残留的非营养性药物饲料添加剂的需求日益剧增。据不完全统计我国的畜禽饲养总量占世界总饲养量的1/4，而同年我国的兽药生产总值仅占世界兽药总产值的1/10，与我国饲养业大国的地位极不相称。每年经农业部进口的兽药(不含疫苗)68种以上，标志着我国兽用药品开发研究严重滞后。另一方面，因兽药品种单一、疗效差，使畜牧业生产中抗菌药物的滥用现象十分严重，细菌的耐药性大为增强，导致许多细菌性疾病难以控制，畜产品中药物残留严重超标。因此为迎应我国面临的严峻的国内外市场竞争，解决我国新兽药及饲料添加剂研究开发中品种单一、自主独立知识产权产品缺乏等问题，研究开发有良好应用前景和国内外市场竞争力的新型兽药及饲料添加剂迫在眉睫。 

喹烯酮是我国在国际上首创的国家级一类新兽药，具有抗菌止腹泻促生长作用。经国家兽药审评办认定是一种安全、环保健康、高效新型的饲料添加剂。实验证明喹烯酮对提升动物疾病防控能力，提高饲料转化率，改善畜禽肉类品质，促进生长，增加养殖效益，具有重要意义。其结构为3-甲基-2-肉桂酰基-喹喔啉-1,4-二氧化物，由于其水溶性差，影响其生物利用度。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种新型的水溶性好的喹喔啉类衍生物--3-甲基-（P-苯基磺酸钠）-2-丙烯基喹喔啉二氮氧化物； 

本发明的另一目的是提供3-甲基-（P-苯基磺酸钠）-2-丙烯基喹喔啉二氮氧化物的制备方法。 

本发明的目的通过以下技术方案来具体实现： 

3-甲基-（P-苯基磺酸钠）-2-丙烯基喹喔啉二氮氧化物，其结构式如下： 

上述的3-甲基-（P-苯基磺酸钠）-2-丙烯基喹喔啉二氮氧化物的制备方法，首先采用邻硝基苯胺作为作为原料，通过氧化环化得到苯并呋咱后，与乙酰丙酮通过Beirut反应得到乙酰甲喹，再与邻苯甲醛磺酸钠羟醛缩合缩合生成3-甲基-（P-苯基磺酸钠）-2-丙烯基喹喔啉二氮氧化物。 

进一步的，所述乙酰甲喹与邻苯甲醛磺酸钠羟醛缩合反应，采用二乙胺作为催化碱，乙醇作为反应溶剂。乙酰甲喹与二乙胺的摩尔比为1:2。所述乙酰甲喹与邻苯甲醛磺酸钠羟醛缩合反应温度20-35℃，反应时间是2-4小时。 

上述的3-甲基-（P-苯基磺酸钠）-2-丙烯基喹喔啉二氮氧化物的制备方法，具体操作步骤如下： 

1）苯并呋咱的合成 

邻硝基苯胺溶解于甲醇溶液，加入NaOH，搅拌至完全溶解，冰水浴下缓慢滴加1mol/L的NaClO溶液，约半小时加完，室温继续搅拌2h，TLC跟踪检测，不断有浅黄色固体析出，加水，抽滤出固体，水洗干燥，得到橙黄色粗品，70％乙醇重结晶，得黄色片状结晶，即苯并呋咱， 

其中，所述邻硝基苯胺：NaOH：1mol/L的NaClO为40g：21g：250mL； 

2）乙酰甲喹的合成 

将步骤1）所得到的苯并呋咱，加入过量乙酰丙酮，水浴温热至溶，振摇下 加入三乙胺，再温热1-10分钟，室温下冷却，放置，逐渐析出结晶，10小时后析出大量的黄色结晶，抽滤，收集结晶，洗涤干澡后，用无水乙醇重结晶，得鲜黄色针状结晶，即乙酰甲喹， 

其中，所述苯并呋咱：乙酰丙酮：三乙胺为10g：18g：40mL； 

3）终产物3-甲基-（P-苯基磺酸钠）-2-丙烯基喹喔啉二氮氧化物的合成 

将步骤2）所得的乙酰甲喹溶于乙醇中，加入邻苯甲醛磺酸钠，搅拌均匀后，控制温度为20-35℃，慢慢加入二乙胺，恒温搅拌3小时，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，过滤，用丙酮洗涤，烘干后得3-甲基-（P-苯基磺酸钠）-2-丙烯基喹喔啉二氮氧化物， 

其中，所述乙酰乙喹：邻苯甲醛磺酸钠：二乙胺的摩尔比为1：1：2。 

3-甲基-（P-苯基磺酸钠）-2-丙烯基喹喔啉二氮氧化物作为制备抗菌促生长药物中的应用方法，采用50mg/kg的水溶液。 

优选的，3-甲基-（P-苯基磺酸钠）-2-丙烯基喹喔啉二氮氧化物作为制备对抗大肠杆菌病的药物和鸡白痢的预防的药物的应用。 

本发明的有益效果： 

本发明通过引入助溶性基团-SO₃H并使其成盐，提高了药物的极性，进而增大其溶解度，从而提高其生物利用度。