[发明专利]原甲酸三乙酯法制备1H-四氮唑乙酸的后处理方法

说明书

技术领域

    本发明涉及一种原甲酸三乙酯法所得1H-四氮唑乙酸反应液的后处理方法，是对传统后处理工艺的优化和改进，属于有机合成技术领域。

背景技术

1H-四氮唑乙酸，英文名：1H-tetrazole-1-acetic acid，CAS号：[21732-17-2]，分子式：C₃H₄N₄O₂，分子量：128.09，白色晶体，溶于水、乙酸乙酯、异丙醇等，熔点：128.5-131.5 ℃。1H-四氮唑乙酸是制备抗菌素类药物先锋V号、头孢唑啉及头孢唑啉钠的重要原料。

目前，传统的1H-四氮唑乙酸的“一锅法”工艺只停留在实验室小试阶段。据报道，传统的“一锅法”，也可称为原甲酸三乙酯法工艺步骤为：采用甘氨酸、叠氮化钠和原甲酸三乙酯为起始原料，以乙酸作为反应溶剂，反应完毕后，直接加入盐酸进行酸化关环，然后使用大量乙酸乙酯进行萃取，最后浓缩有机萃取相，加入乙酸乙酯或异丙醇重结晶，得到1H-四氮唑乙酸。

其反应方程式如下：

其反应机理如下：

但是上述方法后处理工艺存在三个致命缺陷，导致无法实现“一锅法”的工业化放大：

一、有机溶剂回收率低、损耗大、污染严重。反应液历经盐酸酸化关环、减压浓缩，其脱除混合物包括溶剂乙酸、副产物乙醇和水，因溶剂乙酸或副产物乙醇易与水发生共沸现象，无法实现有效分离，导致溶剂乙酸和副产物乙醇难以回收再利用，产生了大量有机混合废溶剂，不仅促使生产成本剧增，而且徒增了环保压力。

二、乙酸乙酯使用量大。反应液浓缩完毕，需要采用数倍的50 ℃乙酸乙酯萃取，不仅损耗大，而且萃取效率低，不利于工业化放大。

三、产品结晶难度大、不易析晶。由于萃取液中含有较高水分，导致氯化钠含量偏高，影响了1H-四氮唑乙酸结晶的顺利析出，1H-四氮唑乙酸、氯化钠和其它杂质的分离难题一直困扰着该工艺。

因此，寻找一种有机溶剂损耗少、易于精制纯化的制备方法是亟待解决的课题。

发明内容

本发明针对现有原甲酸三乙酯法合成1H-四氮唑乙酸的后处理工艺存在的缺陷，提供了一种创新的后处理方法，该方法降低了后处理的难度，提高了溶剂和副产物的回收率，避免了有机溶剂的大量浪费，增强了析晶操作的简易性和可重复性，便于工业化生产。

本发明具体技术方案如下：

原甲酸三乙酯法制备1H-四氮唑乙酸的后处理方法，其特征是：首先，直接常压梯度蒸馏反应液，依次回收副产物乙醇和溶剂乙酸；然后，低温下加入过量浓盐酸，酸化关环，并过滤脱除氯化钠；最后，滤液经活性炭脱色、浓缩回收盐酸、降温结晶，得到1H-四氮唑乙酸。

本发明摒弃了传统原甲酸三乙酯法工艺的乙酸乙酯萃取、有机溶剂重结晶等后处理技术，开创了“先回收溶剂后酸化除盐”的精制纯化策略，实现了副产物乙醇以及溶剂乙酸的高效分离回收，避免了有机溶剂乙酸乙酯的使用，保证了1H-四氮唑乙酸的水相结晶析出，有效降低了生产成本。所得产品纯度达到99%以上，满足行业要求。

上述后处理方法中，所述反应液是指原甲酸三乙酯、叠氮化钠和甘氨酸在乙酸中反应得到的反应液，本领域技术人员可以根据现有技术中公开的任何一种原甲酸三乙酯法制备1H-四氮唑乙酸的方法获取原甲酸三乙酯、叠氮化钠和甘氨酸的反应液。现有技术中所有经过原甲酸三乙酯法得到的反应液都可以采用本发明的后处理方法简便、高效的获得1H-四氮唑乙酸。在本发明的实施例中，主要采用两种方法得到反应液，一是：在50-70 ℃下，将原甲酸三乙酯、叠氮化钠和乙酸混合，搅拌至叠氮化钠全溶后分批加入甘氨酸，加完后反应2小时得反应液，原甲酸三乙酯用量稍过量，优选原甲酸三乙酯：叠氮化钠：甘氨酸的摩尔比为1.7:1.2:1.2，甘氨酸按照1.9 g/5 min左右的速度分批加入；二是：将甘氨酸、叠氮化钠和乙酸混合，在70-80 ℃下搅拌至固体完全溶解，然后在60 ℃左右加入原甲酸三乙酯，反应4 h获得反应液。

本发明后处理方法中，常压梯度蒸馏回收乙醇和乙酸的过程是：在常压下控制反应液温度为76-82 ℃，回收乙醇；然后升温至115-120 ℃，回收乙酸。该回收过程可称之为常压梯度蒸馏，通过该操作可以有效分离回收副产物乙醇和溶剂乙酸，避免了多种有机溶剂混存、分离困难的问题。

本发明后处理方法中，浓盐酸中的HCl与甘氨酸的摩尔比为3-10：1，优选为3-5：1。加入浓盐酸的温度控制在室温左右。