[发明专利]一种2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢类中间体的制备方法，更具体的说是涉及一种2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪（TTZ）的制备方法。

背景技术

2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪（TTZ）是一种白色结晶体，主要用于生产头孢三嗪的中间体。目前国内外规模化生产2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪（TTZ）的方法均是将2-甲基氨基硫脲和草酸二乙酯、甲醇钠反应后生成三嗪环钠盐，后加盐酸反应得到2，5- 二氢-6- 羟基-2- 甲基-5- 氧-3- 巯基-1，2，4- 三嗪的方法，但是其缺点明显，主要是：1、产品收率低，质量不稳定；2.、甲醇钠作为碱催化剂与反应物，将钠盐带入母液系统，母液无法套用且母液盐分含量过高，溶剂回收困难。3.该反应副产硫醇，造成母液体系恶臭，带来气味问题。

EP233780公开了2-甲基氨基硫脲和草酸二乙酯、乙醇钠反应得2，5- 二氢-6- 羟基-2- 甲基-5- 氧-3- 巯基-1，2，4- 三嗪的方法，但是该方法的缺点是产品收率低，质量不稳定，乙醇钠作为碱催化剂与反应物，将钠盐带入母液系统，母液无法套用且母液盐分含量过高，溶剂回收困难；

    张华、迟帅，《一种三嗪环的制备方法》，申请公布号CN103224473 A，2013-07-31，公布了一种2-甲基氨基硫脲和草酸二乙酯不需要任何溶媒体系，在氮气保护下，路易斯酸催化下直接合成三嗪环，该方法无溶媒条件下反应减少溶媒回收成本，但收率波动大，质量不稳定，在工业化生产过程中很难实施。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪（TTZ）的制备方法，克服已有技术普遍存在的成本高、收率低且波动大、质量不稳定、溶剂回收困难以及废水量大等问题。

本发明的技术方案包括以下步骤：

1）在1800kg-2200kg乙醇中加入5kg-10kg醋酸、50-150kg醋酸铵，配制成PH=6-7的缓冲体系。

2）投加2-甲基氨基硫脲、三溴化硼以及草酸二乙酯，升温至80-82℃回流反应4-6小时，其中2-甲基氨基硫脲的投加量为480kg-500kg，所述2-甲基氨基硫脲与草酸二乙酯的摩尔比为1:1.15-1.25，所述的三溴化硼的用量为2-甲基氨基硫脲重量的4%-6%。

3）降温结晶，经分离得到得三嗪环粗品以及母液。

4）三嗪环粗品加水1800kg-2200kg，升温到70℃-80℃后加质量浓度为30%的盐酸1250kg-1400kg，降温结晶，经分离、干燥得三嗪环成品。

上述方案还可进一步优选为：

所述步骤2）的2-甲基氨基硫脲与草酸二乙酯摩尔比优选为1:1.2，催化剂三溴化硼的用量为2-甲基氨基硫脲投加量的4.5%。

所述步骤3）的母液套用到下一批，代替步骤1）中的乙醇作为溶剂；且母液连续套用的次数最好不超过5次。

所述的步骤3）降温结晶的温度优选为15℃、步骤4）降温结晶的温度优选为10℃。

所述步骤1）中乙醇投加量优化为2000kg，醋酸-醋酸铵缓冲体系的投加量为10kg醋酸与100kg醋酸铵

所述步骤4）中每批加水量优化为2000kg，加浓度为30%的盐酸量优化为1300kg，温度优化为78℃。

相对于现有的技术，本发明具有以下优点：

1、使用乙醇作为溶剂，利于反应的进行，同时反应中产生乙醇，溶剂统一，大幅降低回收成本。

2、使用三溴化硼代替甲醇钠，三溴化硼的投加量为原甲醇钠投加量的100分之一，大幅降低催化剂成本。

3、母液可套用5次，降低回收溶剂成本。

4、在醋酸与醋酸铵缓冲体系中利于反应向正方向进行，降低副反应，收率提高。

具体实施方式

以下通过实施例说明本发明，但不局限于此。

实施例1

向5000L反应釜中加入乙醇2000kg、2-甲基氨基硫脲480kg、醋酸10kg、醋酸铵100g、催化剂三溴化硼21.6kg、滴加草酸二乙酯800kg，滴加完毕后，升温至80℃保温4h，反应结束降温至15℃过滤得三嗪环粗品（湿重10%）和母液，粗品投入精制反应釜，投加2000kg水，升温至78℃后加浓度30%的盐酸1300kg，降温至10℃，离心甩滤后烘干得成品564kg，收率77.63%，纯度99.96%。