[发明专利]手性双齿亚磷酸酯配体以及制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种酒石酸衍生的手性双齿亚磷酸酯配体及其合成方法，将其应用于制备配体/Cu络合物催化剂，催化有机锌试剂对环状烯酮的不对称1,4-共轭加成反应，合成具有光学活性β-乙基环状酮。

背景技术

烷基或芳基锌试剂对α, β-不饱和羰基化合物的1,4-共轭加成是形成C-C键的重要反应之一，不对称1，4-共轭加成反应能够合成具有生理活性的药物或中间体，如麝香酮(（R）-Muscone), 抗分支杆菌试剂(erogorgiaene)、抗癌类药物（Clavularin B）、心血管病治疗药物（PGE1）、非竞争性阻滞剂( (-)-pumiliotoxin C) ,以及布洛芬[(+)-ibuprofen].因此，近年来，该反应受到广泛关注和深入研究。

设计合成能与金属形成络合物催化剂的手性配体，是实现高效不对称1,4-共轭加成反应的关键。1993年，Alexakis首次报道了铜-磷（Ⅲ）配体络合物催化的不对称1,4-共轭加成反应。[Alexakis, A. ;Frutos, J. ;Mangeney, P. Tetrahedron: Asymmetry 1993,4,2427-2430.]自此，许多手性磷配体（例如：手性亚磷酰胺酯配体、手性亚磷酸酯配体、手性P,O和P，N配体等）被成功应用于该反应中。 [Perez H F, Etayo P, Panossian A, Ferran A V. Chem. Rev. 2011, 111, 3, 2119-2176.]，这些配体已经有多件专利申请公开，如[US 20070259774 A1, US 20090124836A1，US7728177B2, EP 1884509 A1, CN 101565436 A, CN 101090904 A.] 

目前，已有优秀的手性配体并非对多种α, β-不饱和烯酮底物均有高的不对称诱导能力；且该反应往往需要特定的反应条件才能给出较高对映选择性。因此，设计合成手性磷配体及在该反应中的应用研究仍然具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种酒石酸衍生的手性双齿亚磷酸酯配体。

本发明的另一目的是提供上述配体的合成方法。

本发明的进一步目的是提供上述配体的用途。

一种手性双齿亚磷酸酯配体，结构通式如式I所示，

                                                 

I

 配体中的基团为：

。

 

本发明所述的手性双齿亚磷酸酯配体，选自式Ⅱ至Ⅵ中的一种，

         

 。

本发明所述的手性双齿亚磷酸酯配体均为白色泡沫固体。 

一种手性双齿亚磷酸酯配体的制备方法，其特征在于：

常压氮气气氛下，在四氢呋喃（THF）溶剂中，以(L)-酒石酸衍生的 (3R,4R) -1-苄基-3,4-二羟基吡啶环-2,5-二酮、联苯酚衍生的亚磷酰氯、 4-二甲氨基吡啶（DMAP）、和三乙胺（NEt₃）为反应物，在-10℃至-15℃下反应0.5~4 小时；反应结束后，减压除去溶剂，加入甲苯，充分搅拌后，滤去不溶物，滤液浓缩后，经柱层析分离，合成手性亚磷酸酯配体。

本发明所述的反应物(3R,4R) -1-苄基-3,4-二羟基吡啶环-2,5-二酮与（R）或（S）-联苯酚衍生的亚磷酰氯的摩尔比为1: 2~4。

本发明所述的反应物4-二甲氨基吡啶与(3R,4R) -1-苄基-3,4-二羟基吡啶环-2,5-二酮的摩尔比为1: 4~5。

本发明所述的反应物(3R,4R) -1-苄基-3,4-二羟基吡啶环-2,5-二酮与三乙胺的摩尔比为1: 2~4。

本发明的手性亚磷酸酯配体与金属铜前体原位反应制备催化剂，催化有机锌对α, β-不饱和烯酮的不对称1,4-共轭加成反应，合成光学活性β-取代酮产物。

具体说明有机锌对α, β-不饱和烯酮的不对称1，4-共轭加成反应过程如下：