[发明专利]一种脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学和制药学领域，涉及脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)、其制备方法及用途。

背景技术

脂溶性维生素为营养必不可少的组成部分，针对儿童和成人对脂溶性维生素A、维生素D₂、维生素E、维生素K₁不同营养需要，目前应用于临床中的脂溶性维生素注射液分为针对11岁以下儿童的脂溶性维生素注射液（Ⅰ），和适用于成人的脂溶性维生素注射液（Ⅱ），这两款药品均以脂肪乳为给药载体，每10ml药物制剂中所含有的辅料均是1g大豆油、0.12克卵磷脂、0.22克甘油，和余量的水；在有效成分上，脂溶性维生素注射液（Ⅰ）组分含：0.69mg维生素A、10μg维生素D₂、6.4mg维生素E、0.2mg维生素K₁；脂溶性维生素注射液（Ⅱ）组分含：0.99mg维生素A、5μg维生素D₂、9.1mg维生素E、0.15mg维生素K₁。

脂肪乳 ( lipid/fat emulsion)，又称脂质微球，是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系，平均粒径约0.2μm。1962年，Wretlind和Schuberth用大豆油和蛋黄磷脂制成了划时代的脂肪乳剂，为静脉注射脂肪乳的发展奠定了坚实的基础。

脂肪乳在热力学及动力学上均属于不稳定体系，制备过程对设备、工艺参数、辅料配比等有着严格的要求。脂肪乳含有磷脂等表面活性剂，大豆油、中链脂肪酸甘油酯（medium chain triglycerides，MCT）或橄榄油等脂肪油，甘油，以及大量的水，通过超声波法或两步乳化法等，获得粒径适中的脂质微粒体系，其中：超声波乳匀法是利用超声波的空穴作用，将油相分散在水相中，但该方法中，超声探头与介质接触，瞬间能量较大，温度较高，可能导致药物的降解，一般该方法不用于大批量工业化生产；两步乳化法指在一定温度下将药物和乳化剂等辅料均匀溶解或分散于水相或油相中，然后在一定温度下将油水两相混合，首先经过高速剪切制备粗乳，然后经高压均质机或微射流机进行二次乳化，得到终乳，其中高压均质技术和微射流技术是此种方法的关键，该方法适用于大批量生产（赵明明，苏敏，唐星，（2010）沈阳药科大学学报，12：1014-1022；刘志宏，宋洪涛，（2009）拜放军药学学报，25：527-530），其中尤以高压均质法最为普及。如专利CN201310021382.1所公开的脂溶性维生素脂肪乳制备工艺，既是典型的初乳、均质两步乳化法。

作为注射用制剂，药监系统对安全性有着极高的要求，在辅料的选择以及粒径的控制要求极严，如国家标准规定平均粒径不得过0.4μm，90%粒径累计值不得大于0.6μm（1μm等于1000纳米）。因此初乳制备、均质工艺中，需要对剪切速率、温度、均质压力和循环次数等参数严格控制，耗时耗力，大大增加了生产成本。这是由于直接将适当组成条件下（Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176；Dirk L. Teagarden, et al.（1996）Adv. Drug. Deliv. Rev. 20：155-164）磷脂、油、水等物料混合后，会发生油水分离现象，只有将这些物料，经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定均一的乳液，在均质过程中，物料受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被打散或细化为液体中的不溶相颗粒。

另外，本领域技术人员所了解的，脂肪乳在外观呈现为不透明的乳白色状液体，如果因保存不当而出现絮凝、凝聚等现象时不能及时排除。此类制剂也不能进行澄明度检测，而澄明度检测是注射剂必检项目，由此给用药安全性带来隐患。并且，现有的脂肪乳需要专门设备在高压下灭菌。

一种理想的脂溶性维生素注射液（Ⅱ），是能保持脂质微球的特性，同时具有制剂稳定性高、外观透明清澈、工艺简单、无需特殊设备，可以通过微孔滤膜方式除菌，以降低生产成本。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，本发明人惊奇地发现，本发明的脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)，与水混合后，不经过均质手段，即可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象，并且能有效地克服不同辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化的脂肪乳浓缩液，特别是一种脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)浓缩液。由此提供了下述发明：