[发明专利]一种可可碱的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及可可碱的制备方法。

背景技术

可可碱，化学名为3,7-二氢-3,7-二甲基-2,6（1H）-嘌呤二酮，结构式为：

可可碱属于黄嘌呤类化合物，是可可豆中主要的生物碱，其可可豆中的含量为1.5～3%。可可碱微溶于水，部分溶于沸水，几乎不容易乙醚和氯仿，可溶于浓酸并中度溶于氨水。

作为一种甲基化的黄嘌呤，可可碱是有效的磷酸二酯酶抑制剂、弱腺苷受体或平滑肌松弛剂，主要用于利尿、心肌兴奋、平滑肌松弛或管状动脉扩张。

目前，传统的可可碱制备方法为：以一甲基脲和氰乙酸为起始原料，在醋酸酐作用下缩合，得到一甲氰乙酰脲；然后依次经过环合反应、亚硝化反应、还原反应、酰化反应、闭环反应、甲基化反应、两次精制，两次结晶，最终获得可可碱。

但是，传统的可可碱制备方法产品收率低，平均收率在18～25%，而且工艺复杂，生产周期长。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种可可碱的制备方法，收率高，工艺简单。

本发明公开了一种可可碱的制备方法，包括以下步骤：

（A）将咖啡因加入强碱溶液中，反应得到咖啡因羧酸；

（B）将所述咖啡因羧酸与氰酸钠反应，得到可可碱羧酸；

（C）所述可可碱羧酸与强碱发生反应，闭环生成可可碱钠盐；

（D）将所述可可碱钠盐用弱酸中和，得到可可碱。

优选的，所述步骤（A）具体为：

（A1）将咖啡因加入强碱溶液中，反应1～2小时，得到混合液；

（A2）将所述混合液升温，分2～5次分别加入强碱，反应得到咖啡因羧酸。

优选的，所述步骤（A2）中，所述咖啡因与强碱的摩尔比为1：（3～5）。

优选的，所述步骤（A）中，所述强碱溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

优选的，所述步骤（B）中，所述反应的pH值控制在5～6。

优选的，所述步骤（B）中，所述反应的温度为55～65℃，所述反应的时间为2～6小时。

优选的，所述步骤（B）中的氰酸钠与步骤（A）中咖啡因的摩尔比为（1～3）：1。

优选的，所述步骤（C）具体为：

（C1）所述可可碱羧酸加入强碱，调整pH值至10～11，升温后反应；

（C2）所述反应后，再次加入强碱调节pH值至12.5～13，得到可可碱钠盐。

优选的，所述步骤（C）后，还包括对可可碱钠盐进行精制。

优选的，所述步骤（D）中，所述中和的时间为2～4小时，所述中和的温度为70～80℃。

与现有技术相比，本发明可可碱的制备方法为：将咖啡因加入强碱溶液中，反应得到咖啡因羧酸；将所述咖啡因羧酸与氰酸钠反应，得到可可碱羧酸；所述可可碱羧酸与强碱发生反应，闭环生成可可碱钠盐；将所述可可碱钠盐用弱酸中和，得到可可碱。本发明通过四步即可得到可可碱，工艺简单，缩短了生产周期短。实验结果表明，本发明所述方法制备可可碱的收率可达到48%～50%，收率较高。

附图说明

图1为实施例1制备的可可碱红外图谱。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

本发明实施例公开了一种可可碱的制备方法，包括以下步骤：

（A）将咖啡因加入强碱溶液中，反应得到咖啡因羧酸；

（B）将所述咖啡因羧酸与氰酸钠反应，得到可可碱羧酸；

（C）所述可可碱羧酸与强碱发生反应，闭环生成可可碱钠盐；

（D）将所述可可碱钠盐用弱酸中和，得到可可碱。

本发明以咖啡因为起始原料，首先将咖啡因加入强碱溶液中，反应，得到咖啡因羧酸。所述强碱溶液优选为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，所述强碱溶液的质量百分浓度优选为30%～40%。所述咖啡因与强碱的摩尔比优选为1：（3～5），更优选为1：（3～3.5），最优选为1：（3.214～3.246）。强碱的作用是将咖啡因分解为咖啡因羧酸，强碱只有在浓度较低情况下才能保证咖啡因羧酸的转化率，如果强碱的浓度过高，咖啡因羧酸会继续反应生产咖啡亭(caffeidine)，降低可咖啡因羧酸的转化率。因此，优选的所述步骤（A）具体为：

（A1）将咖啡因加入强碱溶液中，反应1～2小时，得到混合液；