[发明专利]二马来酸阿法替尼的制备方法

权利要求书

1.制备式(I)所示阿法替尼的方法，以化合物(II)为起始原料，经取代、还原、酰胺化、缩合、成盐后得到目标产物，

其中，

(1)取代：将化合物(II)、3-(S)-羟基四氢呋喃、碱、有机溶剂加入反应瓶中进行取代反应得化合物(III)；

(2)还原：化合物(III)在还原剂Fe粉醋酸的作用下，经适宜还原方法得化合物(IV)；

(3)酰胺化：化合物(IV)经酰氯反应生成化合物(V)；

或者，化合物(IV)与二乙基磷乙酸用适当缩合剂反应生成中间体后，再与相应醛反应生成化合物(V)；

(4)缩合：将化合物(V)、3-氯-4-氟苯胺、碱、缩合剂及有机溶剂反应生成化合物(VI)；

(5)成盐：化合物(VI)和马来酸在有机溶剂中反应生成化合物(I)；

所述步骤(1)中碱为叔丁醇钾，有机溶剂为DMF。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)和步骤(4)中的缩合剂选自N,N-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N’-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的缩合剂选自羰基二咪唑，所述步骤(4)的缩合剂选自苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的碱选自TEA、DBU、DBN。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的碱选自DBU。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)和步骤(5)中的有机溶剂选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂或苯酚。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)和步骤(5)中的有机溶剂选自苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、乙醚、丙酮、三氯乙烯、乙酸乙酯或DMF。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的有机溶剂选自DMF，所述步骤(5)中的有机溶剂为乙醇。