[发明专利]二马来酸阿法替尼的制备方法

说明书

本发明涉及二马来酸阿法替尼的制备方法。具体而言，本发明涉及抗肿瘤药物阿法替尼二马来酸盐的制备方法，其包括如下步骤：6‑氨基‑7‑氟‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮和(S)‑3‑羟基四氢呋喃发生取代反应后，经过还原、酰胺化、缩合、成盐制得如式（I）所示的二马来酸阿法替尼。该制备方法工艺简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，尤其涉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐的制备方法。

背景技术

阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多靶点的口服小分子药物，是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮受体2（HER2）酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。该药在2013年7月12日通过美国FDA的审批。商品名为Tovok。

二马来酸阿法替尼（Afatinib dimaleate，I），化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐。

目前合成阿法替尼的方法有两种：

1：原研公司报道的以6-硝基-7-氟-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（II）为起始原料，经过氟原子的取代、硝基还原、氨基的酰胺化反应和成盐得到二马来酸阿法替尼；

2：以2-氰基-4-[4-(N,N-二甲基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]苯胺为起始原料，经过环合合成阿法替尼。

由此看出，阿法替尼的制备技术存在着步骤多，过程难控制的缺陷，寻找新的适合产业化的要求制备方法对于该药品的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种简单、安全、高效的二马来酸阿法替尼的制备方法。

因此，本发明提供了一种制备如式（I）所示的阿法替尼的方法，该方法以化 合物（II）为起始原料，经取代、还原、酰胺化、缩合、成盐后得到目标产物。

优选的，所述制备方法具体包括如下步骤：

1）取代：将化合物（II）、3-(S)-羟基四氢呋喃、碱、有机溶剂加入反应瓶中进行取代反应得化合物（III）；

2）还原：化合物（III）在还原剂的作用下，经适宜的还原方法得化合物（IV）；

3）缩合：化合物（IV）经酰氯反应生成化合物（V）；

或者，化合物（IV）与二乙基磷乙酸用适当的缩合剂反应生成中间体后，再与相应的醛反应生成化合物（V）；

4）缩合：将化合物（V）、3-氯-4-氟苯胺、碱、缩合剂及有机溶剂反应生成化合物（VI）；

5）成盐：化合物（VI）和马来酸在有机溶剂中反应生成化合物（I）。

优选的，所述步骤1）中的碱选自氢化钠、氢化钾、氢化钙或叔丁醇钾，更优选氢化钠。

优选的，所述步骤2）中的还原剂选自SnCl₂浓盐酸、Zn粉浓盐酸、Fe粉醋酸、Pd-C催化加氢或Pd-C甲酸铵，更优选Fe粉醋酸。