[发明专利]关于一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于甾体合成技术领域，涉及17α-乙炔基-17β-羟基甾体衍生物制备孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物。

背景技术

孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮及其衍生物是合成甾体化合物的关键中间体，用于制造如地塞米松、倍它米松、甲泼尼龙、氢化可的松、泼尼松等甾体药物，具有很高的经济价值。现在工业生产孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮及其衍生物常用的方法是以孕甾-5，16-双烯-20-酮-3-羟基-3-醋酸酯(简称双烯物)为原料制备。双烯物则是由薯蓣皂素经过裂解、氧化、水解三步生成，第一，此生产过程需要大量的硫酸，易对环境产生大量污染；第二，随着我国环保意识的不断提高，近年来，国家加大了对皂素生产企业的环保监管力度，淘汰了部分中小皂素生产企业，皂素供给趋紧，致使皂素价格2007年以来持续上涨，已由2007年初的每吨13万元上涨至2013年每吨90余万元。皂素价格的提高对皮质激素生产厂家的成本和生产经营带来极大影响；第三，薯蓣皂素的种植需大量长时间的占用土地。因此，开发新的天然资源，寻找一种可替代双烯物的原料，能够以更低的成本和更加环保的方法制备孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮及其衍生物，对甾体工业来说具有重要的意义。

上世纪七十年代，Marsheck，W.J.等(Appl.Microbiol.23，72，1972)及Sih，C.J.等(J.Am.Chem.Soc.87，1387，1965)利用大豆榨油后的下脚料——植物甾醇经过生物法发酵以很高收率获得可用于生产甾体药物的重要中间体1，4-雄甾二烯-3，17-二酮(简称ADD)和4-烯-雄甾-3，17-二酮(简称4AD)。与目前生产广泛使用的双烯物相比，4AD和ADD原料基于工业废料，来源更为丰富稳固，价格更加便宜，生产过程中污染很小，是一种很有优势的原料。同时，以生物发酵法制备的4AD和ADD纯度高，有利于提高甾体药物成品的质量。若能很好的解决合成路线和工业化生产的方法，对于许多甾体药物的生产技术水平将会出现革命性的变革和大幅度的提高。

自从上世纪七十年代通过微生物发酵得到4AD和ADD以来，利用4AD和ADD来合成高价值的高效皮质激素一直是国外化学家极其感兴趣的课题。再此方面国内外有少量的研究报道，国外的Nitta，I等人1985年在Bull.Chem.Soc.Jpn(1985，58，978)上发表了利用4AD生成孕甾-4-烯-3，20-双酮-21-醋酸酯的方法。Issei，N.等(Bull.Chem.Soc.Jpn.58，981，1985)以ADD为原料，经过七步反应，得到1，4-孕甾二烯-17α，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯。

虽然以4AD和ADD为起始原料制备甾体化合物已引起国内外甾体化学家们广泛的关注，然而其工业化却始终悬而未决。

本发明涉及利用4AD或ADD的17α-乙炔基-17β-羟基衍生物（I）为起始物，制备孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）。化合物(I)是以4AD或ADD为起始物制备，可以参考文献Bull.Chem.Soc.Jpn.V58，P981，1985的方法可以在17位引入17α-乙炔基-17β-羟基，或者参考文献Biol.Pharm.Bull.23(9)1059～1065（2000）的方法可以引入6α-甲基，或者参考文献美国专利US4383947的方法可以引入6α-氟或6β-氟，或者参考文献“Steroids,71(11-12),979-983;2006”的方法在11位引入α-羟基和β-羟基，然后以11位α-羟基衍生物为起始物，参考文献“CN102040639”的方法，生成11-β-羟基,9α-溴或11-β-羟基,,9α-氟衍生物或者以11位α-羟基衍生物为起始物，参考文献“Gazzetta Chimica Italiana,85,639-45;1955”的方法，在11位引入羰基。

化合物（II）是孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮或其衍生物，是合成甾体化合物的关键中间体，通过进一步反应可以制造如地塞米松、倍它米松、甲泼尼龙、氢化可的松、泼尼松等甾体药物。

为双键或单键

R为-H或CH₃或F或F

R₂为-H或Br或F

R₁为＝＝O或OH或OH

当R₂为Br或F时，R₁为OH