[发明专利]一种阿昔洛韦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿昔洛韦的合成工艺，属有机合成领域。

背景技术

阿昔洛韦（ACV），又名无环鸟苷，英文名acyclovir，化学名为9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟嘌呤，为一种高效广谱的抗病毒药， 1981年英国首先合成应用， 现在已被列入我国国家基本治疗药物，市场需求量大。该药对I 型及II 型单纯疱疹及带状水痘病毒高度有效，随着人们研究的深入，该类药物还可以应用于抗HIV 病毒。

关于阿昔洛韦的合成方法和生产工艺的研究一直受到人们的重视， 至今已有多种合成方法：

1)    以2-氯-6-碘嘌呤为原料，先与三甲基硅氧乙基碘甲醚缩合生成2-氯-9-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-碘嘌呤，再在K₂CO₃作用下使6 位碘被氧杂化，加压使2 位氯氨化得产品，总收率60%。该工艺在第1 步中要求-78 ℃的低温和严格无水条件。

2)    以2,6,9 位硅烷化的鸟嘌呤为原料，与2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯（OBDDA），在碘和磷酸盐的催化下缩合成为9-位取代的产物，然后再水解得产物，收率35%，收率较低。

3)    以鸟嘌呤为原料，先经过乙酰化生成N²,N⁹-双乙酰鸟嘌呤（DAG），然后与2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯缩合生成双乙酰阿昔洛韦（DACV），再水解得目标产物， 但在缩合过程中会生成7 位双乙酰阿昔洛韦（7-DACV），增加产品纯化难度，影响产品收率的稳定性和产品质量。

4)    以2-氨基-6-氯嘌呤为原料，经硅烷化后，与乙酰溴代甲氧乙酯缩合， 水解得目标产物， 收率64%。要用到剧毒试剂Hg(CN)₂，对环境和工人危害较大。

虽然阿昔洛韦的生产工艺日渐成熟，非常遗憾的是，现有工艺普遍还存在以下问题：原料价格昂贵，用到有毒试剂，反应条件要求苛刻，产品品质低、收率低，产品分离纯化困难等。以上弊端使得阿昔洛韦原料药的合成工艺难于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是在于克服已有技术的不足，提供一种反应条件温和，操作简单安全，反应收率高，生产成本低，绿色环保，适合于工业化生产阿昔洛韦原料药的合成工艺。

为了达到上述发明目的，本发明采用鸟嘌呤核苷作为起始原料，依次经过酰化、缩合、氨解反应制得高质量的阿昔洛韦原料药，具体技术方案如下：

a)    二乙酰鸟嘌呤的合成

将鸟嘌呤核苷、醋酐、硼酸加入反应釜中，升温至110℃—120℃反应，反应结束降温。减压蒸馏出部分反应液。降温，放料离心分离，用醋酐淋洗，干燥，得二乙酰鸟嘌呤。

硼酸与鸟嘌呤核苷的重量比优选1:0.001～0.01。

b)    二乙酰阿昔洛韦的制备

将甲苯、二乙酰鸟嘌呤、催化剂投入反应釜内，缓慢升温至回流，分水，滴加2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酯后，继续保温回流，检测反应结束，蒸出反应部分反应液，降温，离心，洗涤，得二乙酰阿昔洛韦粗品。将粗品和甲醇投入反应釜内，回流洗涤，降温，离心分离得到二乙酰阿昔洛韦，含量大于99.3%。

所使用的催化剂为无水氯化锌、三氯化铝、萘磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸中的一种或两种。

c)    阿昔洛韦的合成

    将二乙酰阿昔洛韦和氨水加入到反应釜中，搅拌反应，反应结束后降温，过滤，得到阿昔洛韦原料药，含量大于99.5%。

与现有技术相比较，本发明有如下特点：本发明采用鸟嘌呤核苷作为起始原料，原料廉价易得，来源稳定，工艺简单，毒性小，操作安全简便， 三废少，污染小，收率高，达到78.8%以上，产品易于纯化，能很好地应用于工业化生产。

具体实施方式

为对本发明进行更好的说明，特举实施例如下：

实施例一

a)二乙酰鸟嘌呤的合成

将鸟嘌呤核苷、醋酐、硼酸以1:6.4:0.006重量比加入反应釜中，升温至110℃—120℃，保温6小时。然后降温至100℃保温6小时反应结束。减压蒸馏出部分反应液（投料量的40%）。降温至5℃保持5小时，放料离心分离，用醋酐淋洗3次，干燥，得二乙酰鸟嘌呤。¹H NMR(400 MHz，