[发明专利]一种抗肿瘤药伊马替尼的制备方法

权利要求书

1.一种抗肿瘤药物伊马替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）Suzuki偶联反应：N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(Ⅳ)和双频哪醇硼酸酯在格式试剂的作用下生成芳基硼酸酯（III），

2）亲核取代反应：化合物III与4-(3-吡啶基)-2-胺基嘧啶(II)在催化剂作用下发生亲核取代反应，得到目标产物伊马替尼(Ⅰ)：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述Suzuki偶联反应：：是在惰性气体保护下，将N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(Ⅳ)、双联频哪醇硼酸酯、弱碱混合于有机溶剂中，然后加入催化剂，升温至80～100℃反应，待反应完全后，冷却至室温倾入水中，有机溶剂萃取，干燥，蒸干，得N-(4-甲基-3-频哪醇硼酸酯基-苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(Ⅲ)；所述亲核取代反应：是将化合物Ⅲ、催化剂和分子筛加入到有机溶剂中，室温下搅拌，然后在O₂环境下，加入化合物Ⅱ的溶液，剧烈搅拌，升温至回流反应，待反应完全后，加入有机溶剂稀释反应液，抽滤，滤液水洗，干燥，蒸干，得目标化合物伊马替尼(Ⅰ)。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在Suzuki偶联反应中，所述有机溶剂选自乙腈、甲苯、DMF、DMSO、1,4-二氧六环、四氢呋喃；所述的弱碱选自碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、碳酸钠、三乙胺；所述的催化剂选自1,1-[双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、二氯二三苯基膦钯和四三苯基磷钯。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在Suzuki偶联反应中，所述有机溶剂为DMSO，所述的弱碱选自醋酸钾；所述的催化剂为二氯二三苯基膦钯。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在Suzuki偶联反应中，所述的化合物Ⅳ、弱碱、催化剂、双频哪醇硼酸酯的摩尔比为1：3：0.03～0.05：1.1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在亲核取代反应中，所用的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在亲核取代反应中，所述的催化剂选自一价酮盐和二价酮盐。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在亲核取代反应中，所述的催化剂为醋酸铜。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中，在亲核取代反应中，化合物Ⅲ、化合物Ⅱ、醋酸铜摩尔比为1：1.5～2：0.1。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

步骤如下：

在氮气保护下，将0.025mol化合物Ⅳ、0.028mol双联频哪醇硼酸酯、0.075mol的醋酸钾加入到100mL DMSO中，再加入0.526g二氯二三苯基膦钯，80℃下反应16h，冷却至室温，加水搅拌0.5h后，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干得化合物Ⅲ；

将0.022mol化合物Ⅲ、0.0022mol醋酸铜一水合物、17g粉末状的分子筛加入到100mL二氯甲烷中，室温下搅拌5min,然后在氧气环境下，加入0.044mol化合物Ⅱ，40℃下剧烈搅拌反应12h，待反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释反应液，抽滤，滤液干燥，蒸干，得化合物Ⅰ。