[发明专利]一种抗肿瘤药伊马替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，提供了一种抗肿瘤药伊马替尼的合成工艺。

背景技术

伊马替尼，结构如下：

其为诺华公司研发的一种酪氨酸激酶抑制剂，商品名为格列卫，是迄今为止第一个针对癌症病因而合理设计开发的分子靶向治疗药物，该药物的成功开发意义重大。2001年5月，格列卫获得美国食品与药品管理局(FDA)的批准上市，用于治疗慢性骨髓性白血病，次年又被批准用于治疗胃肠道间质细胞肿瘤，具有起效迅速、转移性强、副作用小等优点。

目前，文献报道的伊马替尼的合成路线主要有以下几条：

路线一：

EP1993/564409、WO2004/108699、US2006/149061、WO2008/024829中公开的路线是先合成关键中间体2-甲基-5-硝基-N-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]苯胺，然后将硝基还原，再直接与4-(4-甲基哌嗪基)甲基苯甲酰氯反应，制得伊马替尼。WO2004/108699、WO2006/071130、WO2008/117298中的方法是将2-甲基-5-硝基-N-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]苯胺的硝基还原后与4-氯甲基苯甲酰氯进行酰胺化反应，再与N-甲基哌嗪缩合得到伊马替尼。反应路线如Scheme1-1所示：

路线二：WO2003/066613

以4-甲基-3-硝基苯胺为原料，先依次与4-氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合反应，然后将产物的硝基还原为氨基，再与单氰胺反应生成胍，接着与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应，制得伊马替尼。反应路线如Scheme1-2所示：

比较上述两条合成路线可知，二者的区别主要是嘧啶环环合顺序不同，但是反应中均使用了剧毒、低沸点的单氰胺，使得胍基的合成收率低、反应时间长，而且极不稳定；

路线三：CN100347162

以4-甲基苯甲酸甲酯为原料，先用NBS进行甲基溴化后，与N-甲基哌嗪缩合，再与4-甲基-3-溴苯胺进行氨解反应得到酰胺产物，最后与4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(II)进行亲核取代得到伊马替尼。反应路线如Scheme1-3所示：

该路线的缺点主要是：氨解反应中使用的缩合剂为三甲基铝，极易自燃，增加了反应操作的难度。最后的偶联反应，使用昂贵的配体1,1’-联萘-2,2’-二苯膦（BINAP），增加了反应的成本，不适宜工业化生产；

路线四：CN101016293

2-卤代-4-甲基-(3-吡啶基)-嘧啶与N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺反应得到伊马替尼。反应路线如Scheme1-4所示：

该路线中使用三氯氧磷作为氯代试剂，三氯氧磷具有强腐蚀性，操作时非常危险，增加了反应的操作难度。

路线五：CN102329300

以3-乙酰基吡啶和硫醚为起始原料，经环合、甲基化、氧化生成2-(甲磺酰基)-4-(吡啶-3-基)-嘧啶，再与N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺反应生成伊马替尼。反应路线如Scheme1-5所示：

该路线的关键是制备2-(甲磺酰基)-4-(吡啶-3-基)-嘧啶，制备过程中需使用剧毒试剂碘甲烷，同时生成的中间体硫醚化合物具有恶臭，工业化会造成环境污染。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备抗肿瘤药伊马替尼的方法，该方法力求避免使用昂贵的催化剂和配体，增加工业化生产的可行性。

本发明的制备方法，其合成路线如下：

本发明的制备方法，包括以下步骤：

1）Suzuki偶联反应：在惰性气体保护下，将N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺(Ⅳ)、双联频哪醇硼酸酯、弱碱混合于有机溶剂中，然后加入催化剂，升温至80℃反应，待反应完全后，冷却至室温，倾入水中，有机溶剂萃取，干燥，蒸干，得化合物Ⅲ，

其中，

所述有机溶剂选自乙腈、甲苯、DMF、DMSO、1,4二氧六环、四氢呋喃中的至少一种，优选的有机溶剂为DMSO，

所述弱碱选自有机碱和无机碱，优选自碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、碳酸钠、三乙胺中的至少一种，特别优选为醋酸钾，