[发明专利]一种3-取代-2-氰基吡啶类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种3-取代-2-氰基吡啶类化合物的制备方法。

背景技术

3-取代-2-氰基吡啶(II)，属于氮杂环腈类化合物，由于氰基较为活泼，对整体结构反应性具有重要影响，现已广泛应用于医药、染料、催化等诸多化工领域，可以合成出一系列具有独特化学性质和生理活性、含吡啶杂环的特殊结构化合物。3-取代-2-氰基吡啶可作为是抗组胺药氯雷他啶(Loratadine,III)、卢帕他定(Rupatadine,IV)、地氯雷他定（Desloratadine,V）等诸多药物的重要原料。此外，II也可以用于法尼酰基转移酶(FPT)抑制剂Lonafarnib(VI)、新型肥大细胞膜稳定剂吡嘧司特钾(Pemirolast potassium,VII)、HIV-1抑制剂BMS-378806(VIII)等世界畅销药物的合成。有关II的合成，文献报道较多，但基本都不适合工业化生产，无法满足日益增长的市场需求。

关于2-氰基-3-甲基吡啶的合成，文献报道有如下几种合成方法：

1.由直链化合物环合制备：

1.1Jean-Pierre,Fleury(Heterocycles,14(10),1581-1602)等人提出，以CH₂(CN)₂为原料合成2-氰基-3-甲基吡啶：CH₂(CN)₂先后与NO^2-、TsCl发生缩合反应（两步缩合收率70%），再和顺式1,3-戊二烯发生D-A反应，经无水乙醇回流即可得到2-氰基-3-甲基吡啶（乙醇回流单步收率95%）。该路线使用使用丙二腈，生产成本较高。

1.2D.Y.Waddan(J.Catal.116(2):415-421)等人报道了用1,3-戊二烯（或异戊二烯）合成2-氰基-3-甲基吡啶的方法：在乙腈中，20℃条件下，依次加入1,3-戊二烯（或异戊二烯）、CuBr、CuI、LiBr及HCN，然后，在50psi(氧气压力)压力及80℃条件下反应。反应毕，苯萃取，干燥，浓缩，得到混合物。该混合物中，除主产物外，还含有17%的2-甲基己-3-烯二腈（或3%的3-甲基己-3-烯二腈）。该反应使用的氢氰酸，剧毒，在空气中不稳定；溴化亚铜，对空气较为敏感，增加了反应设备成本；碘化亚铜价格较为昂贵，这些都限制了该路线的应用，难以工业化。

2.以杂环化合物为原料进行合成

2.1以1-乙酰嘧啶酮为原料：

EP1559711指出：在乙醇及70℃条件下，2-嘧啶酮和Et₃N、Ac₂O发生酰化反应。反应毕，冷至室温，加入2-氧代丁腈、AcONH₄，于80℃条件下反应。然后，冷至室温，用25%NaOH溶液中和，甲苯萃取，浓缩即得目标化合物，收率67.1%。2-嘧啶酮价格相对昂贵，不易获得。

2.2以3-甲基吡啶及其类似物为原料

2.2.1以3-甲基吡啶为原料：A.R.Katritzky等人(Synthesis,2005,2005(06):993-997)报道了3-甲基吡啶直接合成2-氰基-3-甲基吡啶的报道：三甲基吡啶先在冰浴条件下，以三氟乙酸酐为催化剂，和浓硝酸完成N位硝基化。然后，在室温条件下，向溶液中缓慢滴加氰化钾-醋酸钠冰水溶液。反应完成后，调节溶液pH至6-7。二氯甲烷萃取，柱层析，EtOAc-C₆H₁₄-n(1:1)重结晶，收率75%。反应中产生的N₂O₅不稳定，三氟甲磺酸酐和浓硫酸体系不够安全，易发生无任何前兆的爆炸。

2.2.2以2-取代-3-甲基吡啶为原料：

2.2.2.1以2-氨基-3-甲基吡啶为原料：