[发明专利]一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法

权利要求书

1.一种合成头孢妥仑匹酯中间体的方法，以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯为起始原料，经过磷叶立德、维蒂希反应及水解反应反应得到头孢妥仑匹酯。

2.如权利要求1中所述合成头孢妥仑匹酯中间体的方法，其特制在于，包括以下步骤：

（1）在溶剂中，7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯与三苯基膦反应，然后加入4-甲基-5-噻唑甲醛反应，得到7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，式Ⅱ：

（2）式Ⅱ化合物水解得到头孢妥仑匹酯中间体7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸，式Ⅰ：

3.如权利要求2中所述合成头孢妥仑匹酯中间体的方法，其特制在于，步骤（1）所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其组合物。

4.如权利要求2中所述合成头孢妥仑匹酯中间体的方法，其特制在于，步骤（1）为，将GCLE溶解于溶剂中，加入碘化钠和三苯基膦，20～30℃反应1－2小时，降温至-5～0℃，滴加2wt%氢氧化钠调pH至6～7，分层，收集二氯甲烷层，降温至-20-25℃，加入4-甲基-5-噻唑甲醛，保温反应过夜；反应完全后，加入5wt%亚硫酸氢钠溶液，搅拌，分层，收集二氯甲烷层真空浓缩至干，得到7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯固体粉末。

5.如权利要求4中所述合成头孢妥仑匹酯中间体的方法，其特制在于，将7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯固体粉末加入甲醇中，搅拌分散，离心，收集固相，得到7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯纯品。

6.如权利要求2中所述合成头孢妥仑匹酯中间体的方法，其特制在于，步骤（2）中将7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯加入到苯酚中，40-50℃，反应过夜，反应完毕后，加入乙酸丁酯和1wt%碳酸氢钠溶液，搅拌，分层，收集水层，加入固定化青霉素酰化酶，滴加氨水调节pH=7.5～8.0，滴毕，保持温度反应2小时，过滤，收集滤饼；将滤饼用水洗涤，收集滤液，加入稀硫酸溶液调pH至3.5～4.0，滴毕，降温至0～5℃，离心，得到头孢妥仑匹酯中间体7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸。