[发明专利]一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法。

背景技术

头孢妥仑匹酯为第三代口服头孢菌素，由日本明治制果株式会社首创。1994年4月在日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克。目前在国内上市销售的剂型为薄膜衣片。适应症为葡萄球菌属、链球菌属、消化链球菌属、卡他布兰汉球菌、痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、枸橼酸杆菌属、克雷白杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属(奇异变形杆菌、普通变形杆菌)、摩根杆菌属、普罗威登斯菌属、流感嗜血杆菌、拟杆菌属中对头孢妥仑匹脂敏感菌引起的下述感染症：①毛囊炎、疖、疖肿症、痈、传染性脓疱疮、丹毒、蜂窝织炎、淋巴管(结)炎、化脓性甲沟炎、瘭疽、皮下脓肿、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性脓皮病；②乳腺炎、肛门周围脓肿、外伤及手术创面等浅在性继发性感染；③咽喉炎(咽喉脓肿)、急性支气管炎、扁桃体炎(扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、慢性支气管炎、支气管扩张症(感染时)、慢性呼吸道疾患继发感染、肺炎、肺化脓症；④肾盂肾炎、膀胱炎；⑤胆囊炎、胆管炎；⑥子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎；⑦中耳炎、副鼻窦炎；⑧眼睑炎、麦粒肿、眼睑脓肿、泪囊炎、睑板腺炎；⑨牙周炎、牙冠周炎、颌炎。

目前头孢妥仑匹酯的合成方法主要有以下两种：

方法一：EP0175610是以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，经过5步反应得到头孢妥仑匹酯，总摩尔收率21.3%，总重量收率27.1%。，其路线如下：

该方法合成路线较长，且需要使用五氯化磷，腐蚀性强；收率低，其总收率约为7.6%。

方法二：WO2005016936以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，经过5步反应得到头孢妥仑匹酯；GLCE到化合物2的收率为45.1～52%，化合物2到4的收率为75%，化合物4到5的收率为78%，总摩尔收率26.3～30.4%，总重量收率33.5～38.7%。其合成路线如下：

该方法收率较高，但需要使用具有强挥发性及腐蚀性的三氟乙酸等。

上述头孢妥仑匹酯的合成方法中的中间体合成方法存在一定的弊端，亟需开发一种工艺简单、安全、环保、收率高的中间体合成路线。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术头孢妥仑匹酯的中间体合成方法收率不佳的不足，提供一种安全、环保、收率高，适合工业化大生产的头孢妥仑匹酯的中间体合成方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种合成头孢妥仑匹酯中间体的方法，以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯为起始原料，经过磷叶立德、维蒂希反应及水解反应反应得到头孢妥仑匹酯。

本发明的一个具体实施方案，头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，包括以下步骤：

（1）在溶剂中，7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，简称GCLE，与三苯基膦反应，然后加入4-甲基-5-噻唑甲醛反应，得到7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，式Ⅱ：

（2）式Ⅱ化合物水解得到头孢妥仑匹酯中间体7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸，式Ⅰ：

进一步，步骤（1）所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其组合物。

进一步，具体的来说，步骤（1）为，将GCLE溶解于溶剂中，加入碘化钠和三苯基膦，20～30℃反应1－2小时，降温至-5～0℃，滴加2%氢氧化钠调pH至6～7，分层，收集二氯甲烷层，降温至-20-25℃，加入4-甲基-5-噻唑甲醛，保温反应过夜。反应完全后，加入5%亚硫酸氢钠溶液，搅拌，分层，收集二氯甲烷层真空浓缩至干，得到7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯固体粉末。优选的，将此固体粉末加入甲醇，搅拌分散，离心，收集固相，得到7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯纯品。