[发明专利]一种利伐沙班固体分散体及其制备方法

说明书

本发明提供一种利伐沙班的固体分散体及其制剂和其制备方法。该分散体包含利伐沙班、亲水性高分子材料和聚乙二醇。上述辅料的选择不仅可以降低热熔挤出温度，易化挤出工艺，又可获得足够强度的螺杆剪切作用，从而有效改善药物在载体中的分散状态；同时，还能起到增溶作用，可以将热熔温度降低至130～180℃，不但降低了能耗，而且保证了药物的稳定性，提高溶出速率。制备工艺简单，能耗小，无溶剂残留，整个过程不会引入其它杂质，易于实现连续化大生产。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种固体分散体及其制备方法，具体的，涉及一种利伐沙班的固体分散体及其热熔挤出方法。

背景技术

血栓病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。它属于是心脑血管疾病和周围血管疾病，全球每年脑血栓、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等血管疾病夺走1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。

利伐沙班(rivaroxaban)是一种新型的口服抗凝药物，用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。它是由拜耳医药和强生公司联合研制的全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto，但利伐沙班是一种水难溶性晶体药物，在冰醋酸中微溶，在甲醇中极微溶，在水中不溶，导致生物利用度非常低。

常用提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术和固体分散技术。但药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，降低了微粉化效果。传统的固体分散体制备方法有：熔融法、溶剂法、研磨法、喷雾干燥法，尽管可以提高药物溶出速率，但由于这些制备方法存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。

例如，中国专利申请CN101128205A（公开日为2008年2月20日）中，保护利伐沙班原料微粉化后最优粒径为D90＜15um且D50＜8um，其次D90＜20um且D50＜10um，但实际微粉化过程中，由于原料本身有粘性，容易在粉碎过程中聚集结块，较难达到目标粒径，且能耗高，粉尘大，不利于生产和劳动保护。

另外，FDA公布的药品说明书中，处方组成为：利伐沙班、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠。采用传统的固体分散技术制备制剂，工艺复杂，工业化难度大；并且，其中必须使用的表面活性剂十二烷基硫酸钠极易引起胃肠道反应，引发腹泻等不良反应。

近年来，热熔挤出法作为一种新型的制备固体分散体的方法备受国内外药剂学研究者的关注。该方法通过在逐段加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传递输送，剪切混合和熔融挤压。相对于传统的制备方法，热熔挤出法具有生产效率高，无需有机溶剂，适于工业化生产等特点。但是,利伐沙班的熔点在220℃以上，对于这种具有较高熔点的药物，热熔挤出法容易导致药物和载体的热分解，从而限制了此方法的广泛应用。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种安全、有效，易于溶出的利伐沙班固体分散体。

为实现上述目的，发明人进行了大量实验工作，发现利用热熔挤出法制备固体分散体，将原料药、特定辅料同时加到挤出机中，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在捏制器和螺杆元件的强力剪切作用下，可获得高度混合分散的利伐沙班固体分散体。

本发明提供一种利伐沙班的固体分散体。具体的，该分散体包括包含利伐沙班、亲水性高分子材料和聚乙二醇。其中，所述的亲水性高分子材料为共聚维酮、Soluplus中的一种或两种，优选的是Soluplus；聚乙二醇的分子量为2000-6000。上述辅料的选择不仅可以降低热熔挤出温度，易化挤出工艺，又可获得足够强度的螺杆剪切作用，从而有效改善药物在载体中的分散状态；同时，还能起到增溶作用。