[发明专利]一种（S）-奥拉西坦的制备方法

说明书

本发明申请是申请号201110024010.5、申请日2011年01月21日，发明名称“（S）-奥拉西坦的制备方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及奥拉西坦的制备，具体涉及（S）-奥拉西坦的制备方法。

背景技术

奥拉西坦(oxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，该药于1987年在意大利上市，奥拉西坦是由两种异构体(S)-奥拉西坦（(S）-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。关于奥拉西坦的报道，公开其是一种合成的羟基氨基丁酸（GABOB）环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力，是治疗阿尔茨海默型痴呆（AD）、脑血管性痴呆（VD）等病症的有效药物之一。

关于合成(S)-奥拉西坦（(S)-4-羟基-2-氧代-N-吡咯烷乙酰胺）的报道，美国专利4,824,966、4,843,166和5,276,164公开了oxiracetam及其中间体的制备方法，这些专利中公开的方法包括使4-(C₁-C₂)-烷氧基-3-吡咯啉-2-酮-l-基-乙酸(C_l-C₄)-烷基酯与三氯甲基硅烷反应以保护羟基，然后对所得产物进行氢化和酰胺化，根据该方法，经氢化双键还原得到外消旋oxiracetam；因此，该方法具有不适用于制备旋光纯oxiracetam的缺点，此外，4-(C1-C2)-烷氧基-3-吡咯啉-2-酮-1-基-乙酸(C1-C4)-烷基酯的制备收率低。韩国专利公开2000-9456公开了制备旋光纯(s)-oxiracetam的方法，在该方法中，首先从旋光纯(s)-3-羟基丁内酯合成(s）-3，4-环氧丁酸盐作为含水条件下的中间体，然后，在含水条件下用甘氨酰胺将该中间体化合物酰胺化，伴随环化；虽然这一技术与以上提及的方法相比似乎在收率和纯度方面在工业上具有优势，但是它的缺点是由于(s)-3-羟基丁内酯的纯度低导致产生很多杂质，而且制备高纯度的(s）-3-羟基丁内酯还不能达到，因此，该方法没有得到具有适于药物应用所需纯度的oxiracetam。

发明内容

本发明的目的在于提供一种收率高、纯度高适于药物应用所需纯度的（S）-奥拉西坦制备方法。

本发明目的是通过以下技术方案实现的：

一种（S）-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯盐酸盐与（S）-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、经无机醇洗涤、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得（S）-奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理，其中甘氨酸乙酯盐酸盐先要加入乙醚中，再在0～-10℃的低温下通入氨气使之游离成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol：1000～1500ml：1～1.5mol；所述对粗品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成，然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品采用重量份比为1：5～20的水和丙酮为溶剂进行重结晶处理。

上述通过离子交换树脂之前将粗产品用水溶解，其中粗产品：水=1克：1.0毫升。

为了提高交换容量、交换速度，本发明强酸性阳离子交换树脂优选为732#强酸性阳离子交换树脂；本发明强碱性阴离子交换树脂优选为711#强碱性阴离子交换树脂。

为了更进一步提高本发明（S）-奥拉西坦产品收率和纯度，本发明纯化处理过程中，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为：所述粗产品：所述强酸性阳离子交换树脂=1克：10毫升。

为了提高最终产品的纯度，本发明重结晶过程是在-10～10℃下进行的。

为了进一步提高本发明最终产品的纯度，本发明重结晶过程是将粗品溶解于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，搅拌0.5～12h,得到结晶产物；所述粗品与水的重量份为1：0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1：5～20；更优选地，在2～5℃下滴加入丙酮，搅拌1～4h,得到结晶产物；所述粗品与水的重量份为1：0.5～0.6，水与丙酮的重量份比为1：6～10。