[发明专利]一种酒石酸卡巴拉汀的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种酒石酸卡巴拉汀的合成工艺。

背景技术

酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmine Tartrate），化学名（S）-N-ethyl-N-methyl-3-(1-（dimethylamino）ethyl)penyl carbamatehydrogen-(2R,3R)-tartrate.又名艾斯能，是由瑞士Novartis公司独家研制开发的资料老年痴呆的药物。

属于第3代改善胆碱系统功能药物,是选择性作用于大脑的氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂和丁酰胆碱酯酶(BuchE)抑制剂.于1997年在瑞士首先上市,后在美国、加拿大、中国等许多国家上市.现已成为治疗老年痴呆症的主要药物之一。

发明内容

本发明的主要涉及一种新的合成酒石酸卡巴拉汀的工艺。本发明相对于其他工艺收率更高，污染更小，操作简单，成本较低。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，包括以下步骤：

步骤（1），以间羟基苯乙酮为原料，经过与盐酸羟胺成肟反应，然后用Al-Ni合金催化还原3-羟基苯乙酮肟得中间体Ⅰ：3-(1-氨基乙基)苯酚。

步骤（2），将步骤（1）所得的中间体Ⅰ进行N-甲基化反应得到中间体Ⅱ：3-(1-(二甲基氨基)乙基）苯酚。

步骤（3），将中间体Ⅱ和甲乙氨基甲酰氯反应成酯即得外消旋的卡巴拉汀。

步骤（4），将外消旋卡巴拉汀经DDTA拆分，再与酒石酸成盐得酒石酸卡巴拉汀。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：1）经过与盐酸羟胺成肟再催化还原生成3-（1-氨基乙基）苯酚使收率提高了14%左右。2）进行N-甲基化反应，使甲基化更完全，提高了收率，使产品纯度更高。3）通过中间体Ⅱ直接与甲乙氨基甲酰氯成酯合成卡巴拉汀，使操作更为简便，适合工业生产，并且不产生有毒有害气体。

附图说明：

图1－卡巴拉汀高效液相色谱测试结果。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明中未特别说明的百分比均为重量百分比。

在本发明的一个具体的实施方案中，步骤（1）的制备过程是：将间羟基苯乙酮和盐酸羟胺溶于低分子醇中，加入氢氧化钠水溶液，搅拌回流反应，10－40分钟，冷却至20℃，加入水、Al-Ni反应0.5－2小时，过滤收集滤液，调节pH至1～2，滤除析出的无机盐，将滤液旋转蒸发除去乙醇，水溶液再用乙醚洗涤，调节pH至8～9，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机层，浓缩至干得到3-(1-氨基乙基)苯酚。优选的，第一次调节pH用氢氧化钠水溶液，第二次用碳酸氢钠。优选的，乙酸乙酯萃取液，加入无水硫酸钠干燥脱水处理后，再浓缩至干。

实施例1中间体Ⅰ：3-（1-氨基乙基）苯酚的合成

在三口瓶中加入10g间羟基苯乙酮与10g盐酸羟胺，再加入200ml乙醇、100ml30%氢氧化钠水溶液，搅拌下加热回流0.5小时，停止加热，冷却至20℃以下，加入100ml水，15gAl-Ni合金，反应1小时，滤去固体，在反应液中加入175ml浓盐酸调节pH至1，无机盐析出，滤去盐，液体旋转蒸除乙醇，水溶液再用乙醚洗涤，再用碳酸氢钠调节pH至9左右，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得6g浅黄色固体3-(1-氨基乙基)苯酚。

在本发明的一个具体的实施方案中，步骤（2）的制备过程是：将3-（1-氨基乙基）苯酚溶于甲酸，加入甲醛，回流反应1～2小时，加入水，用碳酸氢钠调节pH至8～9，加入乙酸乙酯萃取，浓缩至干，得到浅黄色固体3-(1-(二甲基氨基)乙基苯酚。优选的，乙酸乙酯萃取液先用饱和食盐水洗涤处理，再用无水硫酸钠脱水处理后，再浓缩至干。进一步，还可以用其它的低分子酯试剂进行萃取处理。

实施例2中间体Ⅱ：3-(1-(二甲基氨基)乙基）苯酚的合成

将3-（1-氨基乙基）苯酚3.5g溶于14ml甲酸，加入6ml37%的甲醛溶液，搅拌下加热回流2小时，将反应液倒入100ml水中，加入碳酸氢钠调节pH至9左右，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得浅黄色固体3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚1.26g