[发明专利]一种基于炔丙酰胺的亲电碘环化反应合成噁唑啉衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备多官能化的噁唑啉衍生物的方法。具体方法是由简单制备得到的炔丙酰胺与N-碘代丁二酰亚胺发生亲电碘环化反应制备噁唑啉衍生物。 

背景技术

噁唑啉及其衍生物是重要的杂环化合物之一，此类化合物可与生物体内的多种酶和受体作用而表现出广泛的生理活性，如抗菌、抗结核、抗病毒抗肿瘤、治疗心血管类及自身免疫性疾病等，是新药研究开发的重要领域。已有很多含有噁唑杂环的化合物应用于临床治疗各种疾病，如利奈唑胺，维吉霉素等（文献1：(a)Robin,P.;Piper,K.E.;Rouse,M.S.;Steckelberg,J.M.Antimicrob.Agents Chemother.2000,44,3438;(b)Stevens,D.L.;Smith,L.G.;Bruss,J.B.;Maureen,A.M.;Duvall,S.E.;Todd,W.M.;Hafkin,B.Agents Chemother.2000,44,3408;(c)Rodriguez-Fonseca,C.;Amils,R.;Garrett,R.A.J.Mol.Biol.1995,47,224.）。例如，如式1所示，化合物1就是一种高效的抗结核杆菌药物。除此之外，噁唑啉还是一种应用广泛的手性配体，对于不对称合成的发展具有很重要的意义。双噁唑啉（BOX）手性配体（式1，化合物2、3、4）在不对称氢化、烯丙基化反应、aldol反应等众多不对称反应中有着重要的应用（文献2：(a)Evans,D.A.;Murry,J.A.;Kozlowski,M.C.J.Am. 

Chem.Soc.1996,118,5814;(b)Evans,D.A.;Kozlowski,M.C.;Burgey,C.S.;Macmillan,D.W.C.J.Am.Chem.Soc.1997,119,7893;(c)Andrus,M.B.;Zhou,Z.J.Am.Chem.Soc.2002,124,8806.）。 

式1 

因此，此类化合物的合成一直是有机合成中的重要研究方向。近 来，研究炔丙酰胺的关环反应一直是研究的前沿，但报道最多的关环都是以过渡金属作为催化剂实现的（文献3：(a)Senadi,G.C.;Hu,W.P.;Hsiao,J.S.;Vandavasi,J.K.;Chen,C.Y.;Wang,J.J.Org.Lett.2012,14,4478.(b)Hashmi,A.S.K.;Jaimes,M.C.B.;Schuster,A.M.;Rominger,F.J.Org.Chem.2012,77,6394.(c)Weyrauch,J.P.;Hashmi,A.S.K.;Schuster,A.M.;Hengst,T.;Schetter,S.;Littmann,A.;Rudolph,M.;Hamzic,M.;Visus,J.;Rominger,F.;Frey,W.;Bats,J.W.Chem.Eur.J.2010,16,956.），本专利则是以N-碘代丁二酰亚胺与炔丙酰胺为原料，发生亲电碘环化反应，以中等收率获得噁唑啉衍生物。该方法原料廉价易得，操作简便。 

发明内容

本发明涉及一种制备多官能化的噁唑啉衍生物的方法。 

一种制备多官能化的噁唑啉衍生物的方法，以下式所示的N-磺酰基取代的炔丙酰胺1和N-碘代丁二酰亚胺2为原料合成多官能化的噁唑啉类化合物，反应式如下： 

其中R¹、R²、R³为C1-C8烷基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、CF₃、F、Cl、Br、I、NO₂中的一种或二种、三种。 

具体操作步骤如下： 

于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换，加入N-磺酰基取代的炔丙酰胺1和N-碘代丁二酰亚胺2，然后加入溶剂，最后20℃-60℃下反应24h-48h；反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，得到噁唑啉类化合物3。 

N-磺酰基取代的炔丙酰胺1和N-碘代丁二酰亚胺2的摩尔比例为1:1-1:2。 

溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、1,4-二氧六环、乙腈的一种或二种以上。 

反应温度范围在20℃-60℃。反应时间为24h-48h。