[发明专利]一种盐酸萘替芬的制备方法

权利要求书

1.种制备盐酸萘替芬的方法，是以1-萘甲酸为起始原料，在SOCl₂存在下与甲胺水溶液反应制得N-甲基萘甲酰胺，N-甲基萘甲酰胺与甲醛、苯乙烯在Lewis酸催化下进行多组分反应制得羰基化的萘替芬，然后经水合肼-KOH还原、盐酸酸化，分离，得到固体产品盐酸萘替芬。

2.如权利要求1所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：N-甲基萘甲酰胺的合成工艺为：以1-萘甲酸为起始原料，与酰化试剂SOCl₂以 1：1.0～1：2.5的摩尔比，于室温～85℃下反应3～8h，制得1-萘甲酰氯；1-萘甲酰氯再于甲胺水溶液中胺解反应5～12 h，得到N-甲基萘甲酰胺。

3.如权利要求2所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：甲胺水溶液中，甲胺的量为1-萘甲酰氯摩尔量的1～3.5倍。

4.如权利要求1所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：所述羰基化的萘替芬的合成工艺，是在有机溶剂中，在Lewis酸的催化下，N-甲基萘甲酰胺与甲醛、苯乙烯以1:1:1～1:5:3.5的摩尔比，于50～140℃反应5～24h，制得酰化的萘替芬——N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺。

5.如权利要求4所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：所述有机溶剂为THF、甲苯、二甲苯、二氧六环、DMF、DMSO或二氯苯。

6.如权利要求4或5所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：所述Lewis酸为FeCl₃、CuCl₂、TfOH、TFA、I₂、或BF₃·OEt₂中的一种或其中两种的混合物。 

7.如权利要求6所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：催化剂Lewis酸的用量为N-甲基萘甲酰胺摩尔量的0.1～0.5倍。

8.如权利要求1所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：目标产品盐酸萘替芬的制备工艺：在水合肼-KOH的二甘醇溶液中，N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺先于80～110℃反应1～5h后，再升温至160～210℃继续反应1～5 h，制得萘替芬粗品；在萘替芬粗品的乙酸乙酯溶液中滴加浓盐酸，析出沉淀，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，乙酸乙酯-甲醇（V/V = 1:1）混合溶剂重结晶，得盐酸奈替芬。

9.如权利要求8所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：在水合肼-KOH的二甘醇溶液中，水合肼的用量为N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺摩尔量的2～5倍，KOH的用量为N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺的1～5倍。

10.如权利要求8所述制备盐酸萘替芬的方法，其特征在于：乙酸乙酯-甲醇混合溶剂中，乙酸乙酯与甲醇的体积比为1:0.2～1:1.2。