[发明专利]一种盐酸萘替芬的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种盐酸萘替芬的制备方法，尤其涉及一种以1-萘甲酸为起始原料合成盐酸萘替芬的方法。

背景技术

盐酸萘替芬，化学名称：3-苯基-2-丙烯-N-甲基-1-萘甲胺或桂萘甲胺；英文名称：英文名称：Naftifine hydrochloride, 1-Naphthalenemethanamine hydrochloride；CAS：65472-88-0；分子式：C₂₁H₂₁N，分子量：287.40，mp 177℃。是由盐酸萘替芬美国MERZ PHARMS研制，上世纪80代末在美国上市。为丙烯胺类局部抗真菌药。适用于敏感真菌所致的皮肤真菌病如体股癣、手足癣、头癣、甲癣、花斑癣、浅表念珠菌病。其化学结构式如下：

在萘替芬的众多合成方法中，应用最广的主要有以下三种方法：其一是通过过渡金属催化α,β-不饱和醛与胺的胺烷基还原反应；其二是通过过渡金属催化下烯丙基醇及其衍生物（如醋酸酯、卤素、碳酸酯等）与胺的偶联反应而得；其三是采用1-氯萘甲基为原料，经胺基化后制成N-甲基奈甲胺，后者再与甲醛、苯乙炔缩合、还原；或通过与甲醛、苯乙酮缩合、还原反应，最后经酸化处理制成。综合这些方法可以看出，前两种方法都需要使用价格较贵的过渡金属或氢化试剂，所用底物需要特殊的制备方法，而且烯丙基醇或醛等底物的来源有限；后一种方法步骤繁多，工艺复杂，难以实现产物结构的多样化。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种原料廉价易得，成本低，工艺简单，易于操作的工业化制备盐酸萘替芬的方法。

本发明盐酸奈替芬的制备方法，是以1-萘甲酸为起始原料，在SOCl₂存在下与甲胺水溶液反应制得N-甲基萘甲酰胺，再使N-甲基萘甲酰胺与甲醛、苯乙烯在Lewis酸催化下进行多组分反应制得羰基化的萘替芬，然后经水合肼-KOH还原、盐酸酸化，分离，得到固体产品盐酸萘替芬。具体工艺如下：

（1）N-甲基萘甲酰胺的合成：以1-萘甲酸为起始原料，与酰化试剂SOCl₂以 1:1.0～1:2.5的摩尔比，于室温～85℃反应3～8h，制得1-萘甲酰氯；1-萘甲酰氯再于甲胺水溶液中胺解反应5～12 h，得到N-甲基萘甲酰胺；

甲胺水溶液中，甲胺的用量为1-萘甲酰氯摩尔量的1～3.5倍。

（2）羰基化的萘替芬的合成：是在有机溶剂中，在Lewis酸的催化下，N-甲基萘甲酰胺酰胺与甲醛、苯乙烯以1:1:1～1:5:3.5的摩尔比，于50～140℃反应5～24h，制得酰化的萘替芬——N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺；

有机溶剂采用THF、甲苯、二甲苯、二氧六环、DMF、DMSO或二氯苯；

所述Lewis酸为FeCl₃、CuCl₂、TfOH、TFA、I₂、或BF₃·OEt₂中的一种或其中两种的混合物；催化剂Lewis酸的用量为N-甲基萘甲酰胺摩尔量的0.1～0.5倍。

（3）目标产品盐酸萘替芬的合成：在水合肼-KOH的二甘醇溶液中，N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺先于80～110℃还原反应1～5h后，再升温至160～210℃继续反应1～5 h，制得萘替芬粗品；在萘替芬粗品的乙酸乙酯溶液中滴加盐酸，析出沉淀，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，乙酸乙酯-甲醇（V/V = 1:0.2～1:1.2）混合溶剂重结晶，得盐酸奈替芬。

在水合肼-KOH的二甘醇溶液中，水合肼的用量为N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺摩尔量的2～5倍，KOH的用量为N-甲基-N-烯丙基取代-1-萘甲酰胺的1～5倍。

上述合成的反应式如下：

 本发明的产物经红外、核磁、元素分析等检测，为盐酸奈替芬纯品，总收率在60%以上。

本发明相对现有技术具有以下优点：

1、本发明通过廉价Lewis酸催化的胺、甲醛及苯乙烯三组分一锅法反应，一步构建了烯丙基结构单元，大大简化了反应，提高了产率；无需贵金属催化剂，降低了盐酸奈替芬的生产成本；

2、原料及各种试剂均价廉易得，操作过程简单，后处理工艺简单，为工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明盐酸奈替芬的合成作进一步说明。