[发明专利]醋酸氟卡胺口服固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物剂型及其制备方法，属于药物技术领域；特别是涉及一种醋酸氟卡胺口服固体制剂及其制备方法。 

背景技术

醋酸氟卡胺由美国Riker公司研制开发，于1982年首次在德国上市。本品主要适用于室上性心动过速，房室结或房室折返心动过速，心房颤动，儿童顽固性交界性心动过速及伴有应激综合征者。

目前，关于醋酸氟卡胺的相关资料均以国外文献为主，国外文献公开的醋酸氟卡胺的制备方法主要有以下几种：

（一）、以5-溴-2-氯-苯甲酸为起始原料，先与2，2，2-三氟乙醇反应形成2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸，接着与氯乙腈制备出氰甲基-2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸酯；氰甲基-2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸酯与2-氨甲基吡啶反应，再经还原形成氟卡胺，然后与乙酸成盐制备出醋酸氟卡胺。

（二）、以2-氯苯甲酸为起始原料，与2，2，2-三氟乙醇和溴化铜反应制备出2-（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸，再与溴反应制备出5-溴-2-（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸；经与2，2，2-三氟乙醇反应制备出2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸；2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸在SOCl₂和甲醇存在下形成甲基2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸酯，再与2-氨甲基哌啶反应形成氟卡胺，然后与乙酸成盐制备出醋酸氟卡胺。

（三）、以2，5-二溴甲苯为起始原料，与2，2，2-三氟乙醇反应形成2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）甲苯；在高锰酸钾存在下形成2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸；2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酸先与氯甲酸乙酯反应成酯，再与2-氨甲基吡啶反应形成2，5-双（2，2，2-三氟乙氧基）-（2-甲基吡啶）苯甲酰胺，经还原后形成氟卡胺，再与乙酸反应形成醋酸氟卡胺。

（四）、以2,5-二羟基苯甲酸为起始原料，先于三氟甲磺酸-2，2，2-三氟乙酯反应制备出2，5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸-2＇，2＇，2＇-三氟乙酯，再与2-氨甲基吡啶反应制备出N-(α-吡啶甲基)-2，5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，经还原后形成氟卡胺，再与乙酸成盐形成醋酸氟卡胺。

以上四种制备方法操作流程复杂，并且生产成本较高，反应收率较低，所得产品纯度较低。方法（二）中使用了有害物质溴，方法（三）中使用二恶烷及吡啶等有害物质。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种醋酸氟卡胺口服固体制剂及其制备方法。利用本发明技术方案制备的醋酸氟卡胺片可有效用于治疗心律失常，且生物利用度高，质量稳定，制剂批间差异小，易于工业化大生产。

为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：

本发明提供一种醋酸氟卡胺口服固体制剂，以重量表示，所述50mg规格的醋酸氟卡胺口服固体制剂由醋酸氟卡胺50mg，填充剂50～68mg，粘合剂6～25mg，崩解剂5～6mg和润滑剂1～2mg组成。

根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，所述填充剂为乳糖、预胶化淀粉或微晶纤维素。

根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，所述粘合剂为羟丙基纤维素、预胶化淀粉或聚乙烯吡咯烷酮。

根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。

根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉。

一种醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

a、预处理：首先将粘合剂、润滑剂和崩解剂分别进行干燥、过筛处理；

b、称量：然后上述醋酸氟卡胺口服固体制剂的原料组成比例称取各原辅料，即称取醋酸氟卡胺、填充剂和预处理后的粘合剂、润滑剂和崩解剂；

c、混合：

第一次混合：将预处理后的粘合剂与醋酸氟卡胺混合均匀，制得混合物1；

第二次混合：将填充剂和预处理后的崩解剂与混合物1混合均匀，制得混合物2；

第三次混合：将混合物2与润滑剂混合均匀，得到总的混合物；

d、压片：按照常规方法将所得总的混合物进行压片，制成各种规格的醋酸氟卡胺片。

根据上述的醋酸氟卡胺口服固体制剂的制备方法，所述干燥、过筛处理，其干燥时干燥温度为100～110℃，干燥时间为1～2小时，粉碎过80目筛。