[发明专利]一种稳定的含苯甲酸阿格列汀的组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含苯甲酸阿格列汀的组合物及其制备口服固体制剂的方法。

背景技术

糖尿病是一种困扰全球的慢性病，目前全世界约有2.3亿病人，估计到2025年糖尿病患者数目将增加到3亿。2型糖尿病多在35～40岁之后发病，占糖尿病病人90％以上。但随着生活水平的提高，近年糖尿病甚至在儿童中的发病率也有升高的趋势。我国糖尿病患者已近9300万，占全球糖尿病患者总数的1/3。

目前已批准上市的用于2型糖尿病患者血糖控制的药物主要有二甲双胍、胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、DPP-IV（丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV）抑制剂、GLP-1（胰高血糖素样肽1）受体激动剂和胰岛素等。寻找有效的血糖控制药物，减少并发症及死亡一直是全球糖尿病治疗领域研发的目标。

其中，DPP-IV是由766个氨基酸组成的锚在细胞膜上的跨膜蛋白质分子，在血浆和很多组织的细胞上广泛存在，淋巴细胞表面存在的DPP-IV被称为CD26（二肽酰肽酶IV），在免疫系统中起着重要作用。DPP-Ⅳ是体内外促使GLP-1降解失活的主要关键酶之一，该酶能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸致使其失活，所以抑制该酶后可以提高GLP-1浓度，促使胰岛细胞产生胰岛素，同时降低胰高血糖素浓度。而糖尿病是由于胰岛细胞缺氧导致的代谢障碍疾病，表现为血糖水平和胰高血糖素水平高居不下，胰岛素分泌速度与血糖变化反应迟钝。

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate，结构如式1所示)是日本武田（Takeda）公司原研的DPP-IV抑制剂，能高度选择性地显著抑制DPP-IV，维持体内GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月苯甲酸阿格列汀获得日本厚生劳动省的上市批准，原研厂家的苯甲酸阿格列汀（NESINA）为薄膜包衣片剂，有3种制剂规格，规格不同颜色不同（25mg黄色；12.5mg微黄色；6.25mg淡赤色）。3种规格制剂片芯颜色为白色。

阿格列汀主要用于下列血糖控制不好的2型糖尿病患者：单纯饮食和运动疗法治疗者，可单独使用Alogliptin；饮食和运动疗法及α-葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类治疗者，可加用阿格列汀。阿格列汀具有很强的靶向特异性，在病人血糖正常时该药没有活性，不会导致低血糖。阿格列汀对于2型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人亦无需调整剂量，且药动学结果也不受食物影响。在研究中亦未发现严重不良反应事件和死亡的病例，没有病人因不良反应而中途退出。

日本武田申请的国际专利WO2008/093878公开了一种片剂及其制备方法，主要为了解决粘冲的技术问题。现有技术是用常规湿法制粒的方法制成片剂，而该专利WO2008/093878通过将苯甲酸阿格列汀与甘露醇、微晶纤维素按处方配比后混合，喷加羟丙基纤维素水溶液并干燥，颗粒过筛，向特定粒径的颗粒中加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，加/或不加轻质无水硅酸，压片，最后用羟丙甲纤维素加上着色剂包衣得成品。

山东罗欣药业股份有限公司申请的中国专利CN103156819A公开了一种苯甲酸阿格列汀片剂处方及其制备方法，其针对日本武田的制剂中崩解速度慢、溶出度低以及使用不方便的缺点提出技术方案：通过将活性成分苯甲酸阿格列汀、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁以及5%羟丙基纤维素水溶液混合制成固体制剂，该制备方法仍为湿法制粒。

我们经过大量的实验研究，发现采用湿法制粒制成的固体制剂及日本武田的原研制剂在影响因素试验及加速试验过程中，均出现颜色发黄，外观性状不达标的情况。经进一步研究发现，片剂外观色泽变化的原因，主要是由一未知降解杂质在上述条件下会增大，产品的稳定性不佳造成的。这使得该产品的质量存在很大的不确定性，由于糖尿病患者需长期服药，由此给患者带来的副作用和风险将不可而知。

本项目组成员经过深入的研究，最终找出了造成产品不稳定的原因（苯甲酸阿格列汀、微晶纤维素与水混合在高温条件下易产生降解杂质，此降解杂质的产生引起了产品外观颜色的变化），并创造性地解决了这一问题。课题组采用湿法制粒换成干法制粒或粉末直接压片的方法，可以极显著性地抑制该未知杂质含量的升高，而且与原研品在同样的条件下进行试验，发现我公司产品稳定性优于原研日本武田的苯甲酸阿格列汀片。

发明内容