[发明专利]一种18F标记的喹唑啉类不可逆性EGFR正电子示踪剂及其制备方法和应用

说明书

相关申请案的交叉参考

本申请案要求2013年1月5日申请的，申请号为201310002893.9，发明名称为“一种¹⁸F标记的喹唑啉类不可逆性EGFR正电子示踪剂及其制备方法和应用”的中国专利申请案的优先权，其说明书是以引用的方式全部并入本文中。

技术领域

本发明涉及一种氟化取代反应合成的¹⁸F标记小分子苯胺喹唑啉类EGFR类正电子示踪剂及其制备方法和应用。本发明属化学合成领域。

背景技术

目前临床使用医用回旋加速器生产的正电子核素¹⁵O、¹³N、¹¹C、¹⁸F中¹⁸F具有110分钟的半衰期而成为临床最为重视的正电子核素。¹¹C由于半衰期仅仅20分钟。所以¹¹C标记的示踪剂在临床试用性小，多数示踪剂标记的示踪剂仅仅用于临床前期和临床研究。¹⁸F标记的正电子示踪剂是临床PET/CT、PET和符合线路系统最常用的正电子放射性示踪剂，[¹⁸F]FDG、[¹⁸F]FLT、[¹⁸F]乙酸盐、[¹⁸F]胆碱等作为正电放射型示踪剂目前已经被广泛用于肿瘤、心血管和神经系统疾病的早期诊断、治疗方案制定和疗效评估。

表皮生长因子受体(EGFR)是原癌基因c-erbB的表达产物，属受体型酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)。EGFR与配体结合后活化胞内区TK，激活多条信号通路，参与肿瘤细胞增殖、凋亡抑制、侵袭、转移及治疗抗拒等过程。EGFR在放射线抵抗及照射后细胞加速再增殖中具有重要意义，可作为预测放疗疗效的重要依据和放疗增敏的有效靶点。EGFR靶向治疗与传统化疗相比，因具有更好的安全性和耐受性，在非小细胞肺癌（NSCLC）等恶性肿瘤的治疗中占有越来越重要的地位，但是治疗费用相当高昂，因此治疗前明确EGFR的表达水平，对肿瘤的治疗及预后判断及药物卫生经济学具有一定的价值。随着EGFR分子靶向治疗广泛的临床应用，EGFR分子显像也逐渐引起了关注并得到了初步的研究。

以EGFR为治疗靶点是肿瘤分子靶向治疗的重要部分，主要有单克隆抗体及小分子酪氨酸激酶拮抗剂两种方式，如西妥昔单抗(Cetuximab,Erbitux，爱必妥)、尼妥珠单抗（Nimotuzumab，泰欣生）和吉非替尼(Gefitinib，Iressa，易瑞沙)、厄洛替尼（Erlotinib,Tarceva，特罗凯）等在临床实验及临床应用中表现出较好的治疗效果。与抗体相比较，小分子酪氨酸激酶拮抗剂由于合成简单、患者副作用小而受到临床关注。

（一）小分子EGFR受体抑制剂及其应用

1、小分子EGFR受体及其分类

表皮生长因子(Epidermal Growth Factor，EGF)是常见生长因子的一种，促进表皮细胞、上皮细胞及间质的生长。表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)家族包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase,RTK）以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区具有典型的腺苷三磷酸(Adenosine Triphosphate,ATP)结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中具有至关重要的作用。EGFR在许多肿瘤中的过表达和/或突变，借助信号转导导致细胞生长失控和恶性化。另外EGFR的异常表达还与新生血管的生成，肿瘤的侵袭和转移，肿瘤的化疗抗性及预后密切相关。EGFR高表达的肿瘤患者，肿瘤恶性程度高，容易发生转移，复发率高，预后差。

2、小分子EGFR抑制剂在临床应用

目前临床最长使用的小分子EGFR抑制剂有吉非替尼和、厄罗替尼。