[发明专利]一种清洁制备高纯度吡啶盐酸盐的方法

说明书

技术领域    

本发明涉及吡啶盐酸盐技术领域，特别涉及一种清洁制备高纯度吡啶盐酸盐的方法。

背景技术   

吡啶盐酸盐，又名盐酸吡啶，CAS号628-13-7，分子式C₅H₅N·HCl，相对分子质量：115.56。盐酸吡啶盐为白色结晶体，熔点144-146℃。与水、乙醇等有机溶剂互溶，不溶于丙酮、乙醚、四氯化碳和芳烃。该产品极易吸潮，常温下盐酸吡啶在水中的溶解度为560g/100g水。

高纯度吡啶盐酸盐是重要的医药中间体，主要用于大环内酯类抗生素克拉霉素的生产中，克拉霉素又名甲红霉素，是红霉素的衍生物，上世纪90年代初由日本大正公司开发成功，并以商品名Clarith注册，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。另据报道吡啶盐酸盐也可用于生化研究, 有机合成。

吡啶盐酸盐的合成，主要有以下几条工艺路线：

1、分别采用吡啶和盐酸的液液合成法及吡啶和氯化氢气体的气液合成法，液液合成法收率85%，气液合成法92%。液液合成法需蒸馏过多的水分，不仅得不到无水吡啶盐酸盐，而且产品质量较差。

2、以二氯甲烷为溶剂，氯化氢和吡啶反应制备吡啶盐酸盐，产品含量98%，产率94%。但是二氯甲烷沸点低，工业回收率较低，生产成本高。

3、采用20-40%吡啶无水乙醚溶液中通入氯化氢气体，产品质量与收率不详。但是无水乙醚很难在工业使用，沸点低，易挥发，回收率低，回收时易发生爆炸等事故，此法仅限于实验室制备少量样品。

《化工时刊》1999年（13）卷第2期中朱小玲的文章《吡啶盐酸盐的合成工艺》中提到的气液合成工艺如下：在1000mL装有搅拌、滴液漏斗和出气管的四口烧瓶中加入盐酸300mL，氯化钠310g，开动搅拌，慢慢滴加硫酸，生成氯化氢气体，经过浓硫酸洗气瓶和一只缓冲瓶后即得到干燥的氯化氢气体。把装有搅拌、温度计、回流冷凝器和进气管的四口烧瓶置于冷水浴锅中，在烧瓶中加入300g吡啶和300mL二氯甲烷，开动搅拌器，由进气管通入干燥氯化氢气体（进气管口应刚好在液下），保持釜温小于30℃，此时有白色PDHC生成。发生的氯化氢气体全部通完时，即停止搅拌，把烧瓶内的PDHC及二氯甲烷迅速过滤，滤液为二氯甲烷，供下次反应用，滤饼即为PDHC。在生产氯化氢气体时，在盐酸中还加入了氯化钠，生产氯化氢气体后，会生成硫酸钠，对后处理造成麻烦。并且液液合成法收率只有85%，气液合成法收率只有92%，收率较低。

但是目前市售产品质量良莠不齐，价格较高，生产过程中废液后处理成本高且难度大。

发明内容   

为了解决以上吡啶盐酸盐产品质量较差，成本较高，制备过程中能源消耗大、废液难处理的问题，本发明提供了一种制备过程成本低廉，质量优良，反应条件易于控制，废液易于处理的清洁制备高纯度吡啶盐酸盐的方法。盐酸吡啶质量指标如下：

指标名称                                指标

外观                                  白色结晶粉末

熔点，℃                              144-146

含量，%≧                              99.0

含水量 ，% ≦                          0.2                                                 

本发明是通过以下措施实现的：

一种清洁制备高纯度吡啶盐酸盐的方法，包括以下步骤：

（1）将吡啶用有机溶剂溶解得混合溶液；

（2）在搪玻璃反应釜内加入98%的浓硫酸，搅拌下慢慢向其中滴加31%的盐酸，产生氯化氢气体，其中，盐酸与浓硫酸的重量比为1:2.5-3.5；

（3）步骤（2）产生的氯化氢气体经过浓硫酸干燥后，经过缓冲罐，通入步骤（1）中的混合溶液中，在20-60℃的温度下反应，通过控制盐酸的加料速度，使釜内压力在0.01-0.05MPa，氯化氢与混合溶剂中吡啶的摩尔比为1:1.0-1.2，过滤，滤饼为湿品吡啶盐酸盐，滤液返回生产体系重复使用；

（4）步骤(3)得到的滤饼经过真空干燥，控制真空度在-0.090-0.095MPa，温度50-80℃，气体经冷凝回收溶剂，返回生产体系中，经过蒸馏除水后循环使用，所得固体粉末结晶即为高纯度吡啶盐酸盐。