[发明专利]一种2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法

权利要求书

1.一种2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

1）2-二甲氨基甲基-3-羟基吡啶的合成：3-羟基吡啶与0.44-1.0mol33%的二甲胺，0.38-0.84mol35%的甲醛和水混合，加热回流2-4小时，减压蒸馏收集12mmHg，110-120℃的馏分，即为2-二甲氨基甲基-3-羟基吡啶；

2）2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶的合成：2-二甲氨基甲基-3-羟基吡啶与甲基化试剂在二氯甲烷中反应，反应温度为-10℃～40℃；反应结束后加饱和碳酸氢钠水液洗至PH=7～8，干燥，过滤，蒸干溶剂得到2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶；所述2-二甲氨基甲基-3-羟基吡啶与甲基化试剂的摩尔比为1:1～3；

3）2-二甲氨基甲基-3-甲氧基哌啶的合成：上述制得的2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶溶解在甲醇中，加钯-碳催化剂，充氢气至压力为2.5～3MPa，维持温度在35℃～40℃反应；反应结束后泄压，温度降至室温后过滤除去催化剂，蒸掉溶剂，得到2-二甲氨基甲基-3-甲氧基哌啶；所述钯-碳催化剂的用量是2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶用量的0.3%wt～0.8%wt；

4)2-甲烯基-3-甲氧基哌啶的合成：将上述制得的2-二甲氨基甲基-3-甲氧基哌啶溶解在四氢呋喃中，在0℃～5℃滴加双氧水，TLC检测原料消失后，升温到30℃～35℃，继续检测至氧化中间体消失，然后减压，维持真空压力在1000～1200Pa蒸掉溶剂得粗品，再维持真空压力在250～280Pa蒸馏，收集65℃～70℃馏分，得到2-甲烯基-3-甲氧基哌啶；所述双氧水的摩尔量是2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶的摩尔量的0.8～1倍；

5）2-氧代-3-甲氧基哌啶的合成：2-甲烯基-3-甲氧基哌啶与甲醇与水的混合溶剂混合，维持温度为-10℃～55℃通入臭氧，再加还原剂还原，蒸掉甲醇，加二氯甲烷萃取，干燥，过滤，蒸干溶剂得到2-氧代-3-甲氧基哌啶；所述混合溶剂中水与甲醇的体积比为1:1～5，2-甲烯基-3-甲氧基哌啶与混合溶剂的质量体积比为1:6.3～20，所述还原剂为甲硫醚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、三苯基膦或锡粉；

6）3-甲氧基-2-（2-氧代丙叉基）哌啶的合成：将上述制得的2-氧代-3-甲氧基哌啶溶解在丙酮中，加一定量的水和碱，在20℃～40℃，TLC检测至原料消失；然后调节PH=8～8.5，减压蒸掉丙酮，分层，分去下层水相后，得到3-甲氧基-2-（2-氧代丙叉基）哌啶；所述的丙酮的用量是2-氧代-3-甲氧基哌啶质量的8～10倍，水的用量是2-氧代-3-甲氧基哌啶用量的5%wt～8%wt；碱的用量是2-氧代-3-甲氧基哌啶用量的0.2%wt～0.5%wt；

7）2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的合成：将上述制得的3-甲氧基-2-（2-氧代丙叉基）哌啶溶解在甲醇中，加钯-碳催化剂，排空反应器中空气，充氢气至压力为2.5～3MPa，维持温度25℃～30℃反应至原料消失；泄压，降至室温后，过滤除去催化剂，蒸掉溶剂，得到粗品；再在150～155Pa下收集112℃～118℃馏分，得到2-丙酮基-3-甲氧基哌啶；所述钯-碳催化剂的用量是3-甲氧基-2-（2-氧代丙叉基）哌啶用量的0.2%wt～0.5%wt。

2.根据权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，其特征在于，步骤2中所述甲基化试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或碘甲烷。

3.根据权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，其特征在于，步骤2中所述甲基化试剂为碳酸二甲酯或硫酸二甲酯。

4.根据权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，其特征在于，步骤2）中的反应温度为10℃～15℃。

5.根据权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，其特征在于，步骤5）中维持温度为0℃～5℃通入臭氧。

6.根据权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，其特征在于，步骤5）中所述混合溶剂中水与甲醇的体积比为1:3。

7.根据权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，其特征在于，步骤5）中所述还原剂为亚硫酸钠或焦亚硫酸钠。