[发明专利]一种2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法。

背景技术

常山酮(Halofuginone)是从药用植物常山中提取出来的一种生物碱，又名卤夫酮、海乐福精，是一种广谱高效杀虫药，对球虫子孢子、第1代裂殖体和第2代裂殖体均有明显抑杀作用，它对球虫生活周期的作用范围较大，使早期病变不继续发展，保持肠道正常吸收机能，从而对动物增重起良好的保证作用，因而在抗球虫效果上具有绝对的优势。

常山酮与现有的其他抗球虫药无交叉抗药性；且由于常山酮的较强杀虫作用，使其不易产生抗药性，药效稳定不易减弱，药效作用不可逆。同时常山酮在组织中代谢很快，并随粪便排出体外，肉品中几乎没有药物残留，安全性较好，毒性小。与其它抗球虫剂相比，常山酮具有独到的优势。

常山酮具有如下结构：

合成常山酮有两个关键中间体，其中一个，6-氯-7-溴-4（3H）-喹唑啉酮，结构如下：

另一个中间体2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯，结构如下：

2-丙酮基-3-甲氧基哌啶是合成2-溴丙酮基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯（式三）的关键中间体，具有如下结构：

J.Org等报道的合成2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的路线如下（J.Org,Chem.1955,20:136-142）：

该路线由于收率低，又用到昂贵试剂苯基锂，还有用到易造成环境重金属污染的三氧化铬，已不适合工业生产。

中国专利申请CN1651428A公开了一条合成2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的路线如下：

该路线要用到危险金属锂，工业生产很不安全，甲基化试剂苯基三甲基氯化铵不经济，在氢化2-丙酮基-3-甲氧基吡啶的时候由于吡啶环的影响，很容易将羰基还原，用到了较贵的铑碳催化剂。

中国专利申请CN102603615B公开合成2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的中间体，包括4-甲氧基-5,7-缩乙二醇辛胺，3-甲氧基-2-（2-氧代丙叉基）哌啶，4-甲氧基-5-缩乙二醇己腈，4-甲氧基-5-缩乙二醇己胺，2-甲基-3-甲氧基-3,4,5,6-四氢吡啶，2-甲基-3-甲氧基哌啶及其制备方法。该发明以甲氧基丙酮与丙烯腈反应得4-甲氧基-5-氧代己腈，再与乙酸乙酯发生缩合得4-甲氧基-5,7-二氧代辛腈，再与乙二醇反应得4-甲氧基-5,7-缩乙二醇辛腈，将腈基还原为胺基，脱除乙二醇保护基，发生环合生成3-甲氧基-2-（2-氧代丙叉基）哌啶，再对其烯键还原后得2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。

该路线中制备4-甲氧基-5,7-二氧代辛腈时考虑到市售乙醇钠效果差，现场用金属钠自制乙醇钠，为安全生产带来了隐患，另外该中间体收率低，废物很多，整个路线原子经济行较差。

发明内容

有鉴于此，有必要针对上述的问题，提供一种新的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，包括以下步骤：

1）2-二甲氨基甲基-3-羟基吡啶的合成：3-羟基吡啶与0.44-1.0mol33%的二甲胺，0.38-0.84mol35%的甲醛和水混合，加热回流2-4小时，减压蒸馏收集12mmHg，110-120℃的馏分，即为2-二甲氨基甲基-3-羟基吡啶；

2）2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶的合成：2-二甲氨基甲基-3-羟基吡啶与甲基化试剂在二氯甲烷中反应，反应温度为-10℃～40℃；反应结束后加饱和碳酸氢钠水液洗至PH=7～8，干燥，过滤，蒸干溶剂得到2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶；所述2-二甲氨基甲基-3-羟基吡啶与甲基化试剂的摩尔比为1:1～3；

3）2-二甲氨基甲基-3-甲氧基哌啶的合成：上述制得的2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶溶解在甲醇中，加钯-碳催化剂，充氢气至压力为2.5～3MPa，维持温度在35℃～40℃反应；反应结束后泄压，温度降至室温后过滤除去催化剂，蒸掉溶剂，得到2-二甲氨基甲基-3-甲氧基哌啶；所述钯-碳催化剂的用量是2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶用量的0.3%wt～0.8%wt；