[发明专利]抗癌化合物ZD1839的晶型及其制备方法

权利要求书

1.一种Form 7 ZD1839的式I化合物的晶型

其特征在于在粉末X-ray衍射图的2 θ度数约6.4、8.2、11.3、12.4、12.9、14.0、15.3、20.1、21.3、25.5、26.0°处具有特征峰，其粉末X-ray衍射图基本上如图1所示。

2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于其熔点范围为188℃～192℃，其差示扫描量热法差示热分析图和热重分析图之一或两者基本上如图2、图3所示。

3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于其漫反射红外傅里叶变换光谱在约1247、1013、999、956、920、773和686cm^-1处有特征峰，其漫反射红外傅里叶变换光谱基本上如图4所示。

4.根据权利要求1～3任一所述的Form 7 ZD1839的式I化合物晶型的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(a)在有机溶剂中加热化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，直到溶解；

(b)把上述热溶液保温不至于固体析出，并滴加到低温容器中或含有机溶剂的低温容器中，控制反应体系内部温度，以诱导发生成核作用，并形成结晶沉淀物；

(c)分离所沉淀出的结晶固体；

其中步骤(a)中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯和乙醚中的一种或多种，所述化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉与有机溶剂的体积比为1∶10～1∶80，步骤(b)中所述将上述热溶液保温不至于固体析出，温度控制在30℃～78.3℃，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醚中的一种或多种，其中低温容器中所盛溶剂量为化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的1～50倍，所述控制反应体系内部温度在-80～10℃。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于其中步骤(a)中所述有机溶剂为乙醇或乙醇与乙酸乙酯的混合物，步骤(b)中所述有机溶剂为乙醇、丙酮、乙腈、乙醚或乙醇与乙酸乙酯的混合物，其中低温容器中所盛溶剂量为化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的10～20倍，所述控制反应体系内部温度在-50～10℃。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于其中步骤(a)、(b)中所述乙醇与乙酸乙酯混合物的体积比为0.01∶1～100∶1。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于其中步骤(a)、(b)中所述乙醇与乙酸乙酯混合物的体积比为0.5∶1～50∶1。

8.一种药物组合物，其特征在于所述组合物包括权利要求1～3任一所述的式I化合物晶型及药学上可接受的稀释剂或载体。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述组合物适合经口给药。

10.如权利要求8所述的药用组合物，其特征在于所述组合物包括权利要求1所定义的Form 7 ZD1839的式I化合物晶型在水性介质中的混悬剂。