[发明专利]抗癌化合物ZD1839的晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的新晶型，特别涉及抗癌化合物ZD1839的新晶型、新晶型的制备方法、新晶型在所述药用化合物中的用途、包含所述新晶型在药用组合物中以及所述新晶型在治疗中的用途。

背景技术

国际专利申请WO96／33980的实施例1公开了化合物4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，作为表皮生长因子受体(EGFR)家族的酪氨酸激酶如erbB1的抑制剂，该化合物具有抗增生活性(如抗癌活性)，已经用于人体或动物体增生性疾病如癌症的治疗方案中。

所述化合物结构式如下(I)所示：

其注册商标：Iressa，代码号：ZD1839，化学文摘登记号(CAS号)：184475-35-2。

化合物式I的制备方法已经在国际专利申请WO96／33980的实施例1中公开。

另外，在国际专利申请WO2003／072108的中国同族CN1652790A中，公开了式I化合物的四种特定晶型：Form1ZD1839多晶型物、Form2ZD1839MeOH溶剂合物、Form3ZD1839DMSO溶剂合物、Form5ZD1839三水合物。公开了该化合物的以上四种特定晶型的制备和相互转换方法、在纯化所述药用化合物中的用途、在药用组合物以及在治疗中的用途。

在国际专利WO2006／090413A1中，公开了该化合物Form6ZD1839的一水合物，并在实施例1中公开了其制备方法。

我们现已发现式I化合物的某些形式，可在具体特定条件下形成不同于以上专利中公开的晶体物质。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗癌化合物ZD1839的新晶型及其制备方法。本发明另一个目的是提供包括所述晶型物质和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明抗癌化合物ZD1839的新晶型为Form7ZD1839新晶型，在对式I化合物的晶型的研究过程中，通过控制实验条件，发现所述Form7ZD1839晶型不同于上述文献已经报道的晶型。

本发明涉及晶型式I化合物基本上为Form7ZD1839新晶型时，由X射线粉末衍射数据确定的结晶度适宜大于约60％，更适宜大于约80％。

本发明涉及Form7ZD1839新晶型且基本上无任何其它ZD1839溶剂合物或多晶型物时，意思是至少80％的式I化合物为Form7ZD1839，而少于20％的式I化合物为任何其它ZD1839溶剂合物或多晶型物。

可组合使用以下各种分析方法对式I化合物的特定晶型样品进行分析：X射线粉末衍射(下文称XRPD)分析法、差示扫描量热法(下文称DSC)、热重分析法(下文称TGA)、漫反射红外傅里叶变换(DRIFT)光谱法、近红外(NIR)光谱法、固态核磁共振光谱法和／或Karl Fischer分析水分测定法。

X射线衍射数据用PANalytical X’pert Powder仪获得，需要说明的是，不同仪器和／或条件可导致产生的数据会略有不同，例如各峰的位置和相对强度会有变化。具体而言，由于晶体颗粒敛集成XRPD制片的效应导致的颗粒大小和形状的变化，用XRPD测得的各峰的强度会发生改变。这样的敛集效应在本领域众所周知，通常称为“优选取向”效应。样本中的优选取向会影响各种反射线的强度，结果与预期从完全随机的样品得到的强度相比，有些强度更强一些，而有些强度会较弱一点。因此，同一样品会出现强度的改变，所述改变取决于例如颗粒大小和形状。这样的结果是，多晶型物最能可靠地主要用X射线衍射图的峰位置来表征。在例如Bunn，C.W.(1948)，chemical.Crystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.p.＆Aiexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures，John wiley and sons，New York中可以查到标准X射线衍射分析的这些效应和方法。因此，所引用的数值不应视为绝对的数值。

式I化合物为Form7ZD1839新晶型时，其X射线衍射图形如图1中所示，其在[2theta(θ)度数]约6.4(最高峰)、8.2、11.3、12.4、12.9、14.0、15.3、20.1、21.3、25.5、26.0°处有特征峰，相对强度见表1。