[发明专利]一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法。

背景技术

对羟基苯甘氨酸类衍生物，尤其是其酯类衍生物可以由于生物法合成β-内酰胺类抗生素，例如在酶催化下D-对羟基苯甘氨酸酯可以与β-内酰胺母核缩合生成相应的β-内酰胺抗生素。D-对羟基苯甘氨酸是具有光学活性的苯甘氨酸衍生物，在合成β-内酰胺类抗生素方面有广泛的用途，其可与6-APA(6-氨基青霉素酸)缩合生成青霉素，与7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸）缩合生成头孢羟氨苄。

D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐是生物法合成阿莫西林的原料之一，其由D-对羟基苯甘氨酸与甲醇发生酯化反应获得的产物的盐酸盐。目前国内药企合成阿莫西林开始由化学法向生物法转移，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的市场也开始迅速发展。

然而，研究发现使用D-对羟基苯甘氨酸酯类作为原料的β-内酰胺抗生素酶合成法也存在一定缺陷，如反应时间过长，产品过滤困难等。

进一步研究发现，酶法合成β-内酰胺抗生素过程中，产品过滤困难是由原料中存在的少量L-对羟基苯甘氨酸酯（选用的酶可以识别该底物，生成一种非对映二肽，该二肽在碱性条件下会转化成几乎不溶的二酮哌嗪）和未反应完的D-对羟基苯甘氨酸导致的。在这种情况下，合成β-内酰胺抗生素的反应混合物中存在的对羟基苯甘氨酸可能为D-或L-构型异构体中的一种或两种。

WO 98/13335介绍了一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，该方法选用DL-对羟基苯甘氨酸甲酯为原料，使用L-扁桃酸拆分，再经盐酸处理得到D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐，采用该法得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐ee值可以达到92.5%。专利WO 98/13335中介绍的合成方法得到的产物是以盐酸盐形式存在的，并非以碱的形式存在，其收率水平较低，为88.1%，而且并未介绍DL-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法。

该方法得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯并不能满足β-内酰胺类抗生素的原材料指标要求，需要开辟新的合成方法。

发明内容

有鉴于此，本发明提供的合成方法一锅合成目标化合物D-对羟基苯甘氨酸甲酯，缩短了工艺过程，避免了酯在较长的生产过程中的水解风险。收率可达96%以上，得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上，含量达99.5以上，质量指标优异。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：

步骤1：在酰卤化试剂或酸存在的条件下，取D-(-)-对羟基苯甘氨酸与甲醇发生甲酯化反应，获得D-(-)-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐；

步骤2：在溶剂存在的条件下，取所述D-(-)-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐与碱发生中和反应，即得。

反应流程如下所示：

通过工艺控制，可以使对羟基苯甘氨酸基本反应完全，使其在最终反应液中的浓度降到很低的水平。

WO 98/13335中先要合成DL-对羟基苯甘氨酸甲酯，再经拆分得到目标化合物，甲酯在这个过程中有水解的风险。本发明提供的合成方法直接采用D-对羟基苯甘氨酸作为起始原料，不需拆分，且不经分离，一锅合成目标化合物D-对羟基苯甘氨酸甲酯，缩短了工艺过程，避免了酯在较长的生产过程中的水解风险。WO 98/13335中介绍的合成方法收率较低，仅为88.1%，本发明提供的合成方法收率可达96%以上。WO 98/13335中得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐其ee值仅为92.5%，并不能满足β-内酰胺抗生素生产对原料的要求。本发明提供的合成方法得到的D-对羟基苯甘氨酸甲酯其ee值可达99%以上，含量达99.5%以上，质量指标优异。

作为优选，步骤1中甲醇与D-(-)-对羟基苯甘氨酸的质量比为1～10：1。

作为优选，步骤1中酰卤化试剂或酸与D-对羟基苯甘氨酸的摩尔比为0.5～1.5:1。

作为优选，步骤1中酰卤化试剂或酸的加入方式为滴加，滴加温度为-10-65℃。

作为优选，步骤1中甲酯化反应的温度为-10-65℃。

作为优选，步骤1中甲酯化反应的时间为3～10h。

在本发明的一些实施例中，酰卤化试剂选自二氯亚砜、光气、双光气或三光气。

在本发明的一些实施例中，酸选自氯化氢气体、硫酸、磷酸或对甲苯磺酸、甲磺酸。

作为优选，步骤2中溶剂与D-(-)-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的质量比为3～15:1。

作为优选，步骤2中和反应的温度为20～80℃。