[发明专利]盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ及其制备方法。

背景技术

坦度螺酮最早是由日本住友制药株式会社研制而成，于1996年在日本获准上市。它是一种5-HT受体激动剂，属于第3代抗焦虑药。其作用机制是高度选择地与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核的5-HT_1A受体结合，激动5-HT_1A自身受体，发挥抗焦虑作用。

由于坦度螺酮作用于5-HT_1A受体时，具有高度选择性的特点，所以其用药安全性高，基本无镇静、诱导睡眠、抽搐等不良反应，也没有肌肉松弛效应和依赖效应，并且，它相比于原形药物氮杂螺酮和同类衍生物丁螺环酮具有更高的选择性抗焦虑作用，这种作用与地西泮相近，但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。此外，坦度螺酮还具有一定的抗抑郁作用，对于混合有焦虑和抑郁的病人疗效十分显著，并且，可通过抗焦虑和抗抑郁效应改善植物神经症状。

随着对坦度螺酮探索的不断深入，还有研究报道作为5-HT受体激动剂的坦度螺酮具有降眼压的活性，可以用于治疗由于内皮细胞增殖、炎症、血管渗透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿等等。另外，研究表明坦度螺酮还能有效治疗增龄性记忆障碍，改善精神分裂症患者的陈述性记忆、逻辑记忆和口语成对联想。因此，坦度螺酮具有非常优越的临床治疗优势和非常良好的市场前景。

目前，市场上销售的主要为枸橼酸坦度螺酮，它通常以片剂或胶囊剂的形式广泛应用于焦虑症等相关疾病的治疗，具有比较成熟的临床研究。但是，将坦度螺酮配制成为局部眼用制剂却仅有较短的发展历史，这是因为，眼用制剂较口服制剂而言更为特殊，它不仅需要该药物的生物利用度高，还需要用药舒适、无局部刺激和眼部刺痛，否则，一旦引起眼部的刺痛，不仅会降低患者的顺应性，还会使结膜的血管和淋巴血管扩张，增加药物从外周血管的消除，增加泪腺分泌，使药物的浓度被稀释，并从眼睛溢出或进入鼻腔和口腔，从而影响药物的吸收和利用，导致药效降低。

US20100160342、CN200980151752.5等文献的研究表明，当进行眼部给药时，枸橼酸坦度螺酮会对眼部产生强烈的刺激。因此，在眼科中通常会选用刺激性更小的盐酸坦度螺酮，它不仅溶解度好、生物利用度高，而且无刺激性、舒适度高，能显著提高患者的顺应性。

目前，已有专利公开了盐酸坦度螺酮的制备方法，例如专利CN101880274A、US4507303，但还未见任何关于盐酸坦度螺酮晶型的报道。对于药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化学性质，如：熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等，而这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性和生物利用度，甚至最终的临床疗效。

因此，对盐酸坦度螺酮的晶型的制备和研究是非常有意义的。

发明内容

本发明的目的在于提供水溶性或/和稳定性良好的盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ及其制备方法。

本发明提供了盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ，所述晶型的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在6.597±0.2、10.352±0.2、12.676±0.2、15.362±0.2、15.922±0.2、17.122±0.2、18.752±0.2、25.522±0.2度有特征吸收峰。

进一步地，所述晶型的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在7.968±0.2、14.000±0.2、21.318±0.2、22.398±0.2、26.202±0.2、27.363±0.2、30.955±0.2有特征吸收峰。

更进一步地，所述晶型的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在15.125±0.2、16.360±0.2、16.801±0.2、20.296±0.2、23.882±0.2、29.154±0.2、29.401±0.2有特征吸收峰。

本发明X射线粉末衍射采用Cu Kα辐射源。

在有机化合物晶体领域，XRPD图谱分析是对晶体进行定性分析的常用方法，然而XRPD图谱中提供的信息量大，可能还会包括杂质峰等干扰信息。因此，为了准确鉴别晶体，本发明在XRPD图谱中选取了数个具有代表性的峰作为特征峰用以表征本发明的晶体结构。