[发明专利]氟苯尼考噁唑啉中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及氟苯尼考噁唑啉中间体的制备方法。

背景技术

氟苯尼考是一种兽用的广谱抗生素，一般在制备氟苯尼考的制备过程中为了保护其中的一个羟基，要先制得氟苯尼考噁唑啉中间体。先灵公司专利CN1233244A提供了制备氟苯尼考噁唑啉中间体的制备方法：以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料，在醇质子溶剂如甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇及其混合物中，缓慢加入还原剂如NaBH₄、Ca(BH₄)₂、KBH₄、LiBH₄等还原生成ADS(氨基二醇砜)，HPLC控制反应终点，还原反应结束后加入甘油破坏过量的还原剂，浓缩醇溶剂，用酸调节pH至6-7，滴加二氯乙腈，升温至50℃，保温反应，HPLC控制反应终点。反应结束后滴加乙醇水溶液，离心，洗涤，干燥，得氟苯尼考噁唑林中间体。该方法在还原反应过程中产生氢气的速度非常快，还原剂无法一次性投入，不仅浪费时间，而且在生产过程中极不安全，容易发生冲料及爆炸事故。因此，如何克服现有技术的不足是目前药物制剂技术领域亟需解决的问题。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种氟苯尼考噁唑啉中间体的制备方法，该方法可将还原剂一次性加入，同时，在制备过程中氢气释放的速度极其缓慢，安全性大大增强。

本发明采用的技术方案如下：

如式（Ⅰ）所示的氟苯尼考噁唑啉中间体的制备方法其特征在于首先将有机碱溶解于醇质子溶剂中得到有机碱的醇质子溶液，接着以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料，在有机碱的醇质子溶液中，一次性加入还原剂进行还原反应，生成ADS，还原反应温度为45~50℃，还原反应结束后浓缩溶剂，加入甘油破坏过量的还原剂，酸调节pH至6-7，滴加二氯乙腈，升温至45~55℃进行成环反应，HPLC控制反应终点，反应结束后滴加乙醇水溶液，离心，洗涤，干燥，得到如式（Ⅰ）所示的氟苯尼考羟基噁唑林中间体；

，式（Ⅰ）；

其中，各组分按照重量份数计，分别为：

D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯 90-110份

有机碱               0.5-2.5份

醇质子溶剂           500-600份

还原剂                15-20份

甘油                 150-200份

二氯乙腈               35-45份

乙醇水溶液             200-300份。

 

如式（Ⅰ）所示的氟苯尼考噁唑啉中间体的制备方法的合成路线如下：

进一步优选的是所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。

进一步优选的是所述的醇质子溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇和丙三醇中一种或几种的混合物。

进一步优选的是所述的还原剂为硼氢化钠。

进一步优选的是所述的酸为冰醋酸

本发明与现有技术相比，其有益效果为：本发明提供了一种氟苯尼考噁唑林中间体的改进制备方法，原专利工艺在还原反应过程中产生氢气的速度非常快，还原剂无法一次性投入，大生产过程中极不安全，容易发生冲料及爆炸事故。经过改进后的工艺，还原剂可以一次性加入，另外，氢气释放的速度极其缓慢，大生产过程中容易操作，不容易发生冲料及爆炸事故。

附图说明

图1是氟苯尼考噁唑林中间体HPLC检测的色谱图；

图2是氟苯尼考噁唑林中间体¹H-NMR图；

图3是氟苯尼考噁唑林中间体¹³C-NMR图。

具体实施例

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1