[发明专利]氟立特胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及氟立特胺（Teriflunomide）的制备方法。 

技术背景

氟立特胺（Teriflunomide），化学名称：(Z)-2-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)-苯基]-2-丁烯酰胺。是由法国赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）开发的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂，是类风湿性关节炎治疗药来氟米特（Leflunomide）的一种活性代谢产物，氟立特胺可以口服能够阻止T细胞和B细胞繁殖的抗炎药物，可用于治疗多发性硬化症。目前，本品已知的作用机制包括通过抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）来阻止淋巴细胞中的嘧啶的从头合成，以及对酪氨酸激酶活性的干扰。该药具有广阔的发展前景。 

目前工业生产氟立特胺主要有乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯缩合，生成乙氧次甲基乙酰乙酸乙酯，其与羟胺环合生成5-甲基异恶唑-4-甲酸，然后与氯化亚砜反应生成相应酰氯，再与对三氟甲基苯胺缩合得来氟米特，最后在碱性条件下异恶唑开环得到特立氟胺。该条路线长，收率低，不利于实际生产。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提出一种新的氟立特胺的制备方法，其总收率可达49%，降低了生产成本。 

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是:氟立特胺的制备方法，包括有以下步骤： 

1）2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺的制备：按摩尔比为氰基乙酰氯：对三氟甲基苯胺：缚酸剂=1：1～3：8～11混合，进行反应，反应温度为25～35℃，反应时间为1～3小时得到2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，其中，反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氢呋喃，缚酸剂为吡啶，三乙胺或碳酸钾； 

2）(Z)-2-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)-苯基]-2-丁烯酰胺的制备：按反应原料的摩尔比为2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺：乙酰氯：缚酸剂=1：1～5：1～5混合，进行反应，反应温度为-5～-15℃，反应时间为3～8小时得到氟立特胺，其中，反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氢呋喃，缚酸剂为氢化钠、吡啶、三乙胺或碳酸钾。 

按上述方案，所述的氰基乙酰氯的制备方法是：按摩尔比为氰基乙酸：酰化剂=1：1～5混合，进行反应，反应温度为-5～10℃，反应时间为1～5小时，得到氰基乙酰氯，其中酰化剂为五氯化磷、三氯氧磷或二氯亚砜，反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氢呋喃。 

本发明以工业生产上常用的原料氰基乙酸为起始原料经酰化剂进行酰化为氰基乙酰氯，然后与对三氟甲基苯胺反应生成2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，最终与乙酰氯反应生成目标产物(Z)-2-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)-苯基]-2-丁烯酰胺(氟立特胺)，合成工艺如下式: 

本发明的工艺优点：本发明原料易得，反应条件温和，收率高，适应于工业化生产。 

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。 

实施例1 

中间体氰基乙酰氯的制备：在三口瓶中，加入1.7g氰基乙酸(0.02mol)，无水乙醚20mL，搅拌溶解后，在冰浴冷却条件下，加入8.3g五氯化磷(0.04mol)，开始加入时，反应温度上升较快，后来逐渐稳定为10℃。加完后，搅拌l小时。反应方程式如下： 

然后减压蒸除溶剂，溶液变为黄色，加入20mL甲苯，再减压除去溶剂，得棕色液体，中间体不必纯化，备用。 

2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺的制备：反应瓶中加入2.254g对三氟甲基苯胺(0.014mol)，吡啶10ml（0.126mol），无水乙醚20ml，冰浴冷却，用滴液漏斗滴加入上步所得的氰基乙酰氯1.22g(0.012mol)，滴加时反应温度上升。加毕后，于室温（25℃）反应2h。反应工艺如下： 

反应完成后，进行抽滤，减压旋蒸滤液除去溶剂，得到棕色液体。加入20ml蒸馏水，搅拌20分钟，停止反应。用20mL×3乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，抽滤，然后减压浓缩至干，得淡黄色粉末固体2.7g。产率为：73%。