[发明专利]一种“一锅法”制备泰诺福韦的新工艺

说明书

技术领域

本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及泰诺福韦（Tenofovir）的合成方法。

背景技术

富马酸泰诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate，TDF)，化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐，其结构如式(VI)所示，是由美国Glead Sciences 公司研发，2001 年10月首次在美国上市，现已在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家和地区上市。在2007 年11月第58届美国肝病研究协会年会和2008年4月第43届欧洲肝病年会上，关于泰诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎CHB的报道引起了广泛的关注。

富马酸泰诺福韦酯是新型核苷(酸)类似物，于2001年被美国食品与药品管理局(FDA) 批准治疗HIV 感染。它在体内水解后得到药用成分泰诺福韦(Tenofovir，PMPA，V)。它在体外能够显著抑制HBV复制的活性，并对合并HIV/HBV感染及拉米夫定(lamivudine)耐药株有效，因此很有希望成为HIV/HBV合并感染HAART疗法一员。TDF是泰诺福韦(Tenofovir，V)的前药，是一个新型的无环核苷(酸)类似物，在体外有抗HIV-1和HIV-2的活性。

目前TDF已经是广泛使用的治疗HIV的核昔(酸)类逆转酶抑制剂之一。其突出的效果，良好的适用性和合适的剂量都使它成为一线最流行的治疗药物，并且目前己经被很多指南推荐作为一线抗病毒治疗的较好核苷(酸)类逆转酶抑制剂使用。目前Viread (富马酸泰诺福韦酯)己获得在中国上市，用于治疗慢性乙肝。研究证实泰诺福韦治疗慢性乙肝的疗效明显高于阿德福韦。

    

目前已知合成PMPA与TDF的路线有很多种，中国医药工业杂志，2008,39（10），783-785对其进行了综述。

 

其中文献Tetrahedron Letters, 1998, 39, 1853-1856报导的合成路线（如下所示），是目前应用最多的合成路线。之后Organic Process Research & Development 2010, 14, 1194–1201等文献对其进行了优化。该路线以腺嘌呤为起始原料，通过与R-碳酸丙烯酯缩合反应生成化合物II。化合物II在碱的作用下与对甲苯酰氧甲基膦酸二乙酯（III）缩合，得到化合物IV，最后水解得到PMPA（V）。

该路线对比其他路线，所用原料来源易得，成本较低，操作、收率等方面也具有较大的优势，因此是目前应用与研究最多，最经典的一种工艺。但是我们通过实际研究与应用，发现该路线目前仍存在不少问题。例如制备中间体1时，后处理需要先过滤，再经过重结晶纯化，才能投入下一步反应。制备化合物IV时，后处理需要先加酸中和碱，再加入其它溶剂如乙酸乙酯等将盐析出后，过滤，再将溶剂蒸干才能投入下一步。实验发现，过滤盐时，由于盐十分粘稠，而且极易吸潮，因此过滤很困难。而蒸馏溶剂时，由于该步应用最多的溶剂就是DMF，其沸点相对偏高(152.8℃)，因此蒸馏困难，能耗高。而且制备PMPA时，需要更换另外一种溶剂如乙腈等，反应完成，又需蒸干溶剂与未反应的水解试剂，再加水、加酸调pH值，最后过滤得到PMPA。

综上所述，整个工艺过程中，需要使用多种溶剂，每步反应都需要经过复杂甚至困难的后处理。使用多种溶剂必然涉及溶剂的回收套用，以及多种废水，废气等问题。复杂的后处理则必然造成生产效率的降低。以上这些都会造成生产成本的上升。因此有必要对目前的工艺进行进一步优化，简化操作，提高效率，降低成本，以更好地适应工业化的要求。

发明内容

本发明的目的是发明一种工艺简单、操作性强、收率高，成本更低的合成替诺福韦（PMPA）的方法。

具体讲，本发明是提供了一种合成替诺福韦（PMPA）的新工艺。

    本发明的一大特色是以腺嘌呤（化合物I）为原料通过“一锅法”制备PMPA（化合物V）。其中制备化合物II与化合物IV时，反应液不用经过蒸馏、干燥、过滤、纯化等复杂的后处理，即可直接投入下一步反应，极大地简化了操作工艺。本发明从始至终只使用了一种有机溶剂，避免了多种溶剂的使用、回收以及各种废水、废气的产生。这些都大大降低了泰诺福韦（PMPA）的生产成本。

具体讲，本发明的所涉及的关键合成反应如下：

其中包含如下的反应步骤：